La expresión monoalélica puede regir la penetración de los errores innatos de inmunidad

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• La genética
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• Los errores innatos de inmunidad (IEI) son trastornos genéticos que causan susceptibilidad a infecciones, autoinmunidad y otras afecciones.
• La penetración incompleta, donde los individuos con una mutación genética no exhiben el fenotipo asociado, es común en las IEIs.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de la expresión monoalélica aleatoria autosómica (aRMAE) en la variabilidad fenotípica de los errores innatos de inmunidad (IEI).
• Explorar la relación entre los patrones de expresión de alelos y la presentación clínica en pacientes con IEI con mutaciones genéticas idénticas.

Principales métodos:

• Se utilizó un sistema clonal de células T primarias para evaluar el estado de aRMAE en individuos sanos y pacientes con IEI.
• Se analizaron células mononucleares de sangre periférica de miembros de la familia IEI con fenotipos discordantes utilizando análisis de expresión alelo-específicos.
• Se investigó el impacto de las modificaciones epigenéticas (H3K27me3 y metilación del ADN) en la regulación de la aRMAE.

Principales resultados:

• Se encontró que el 4,30% de los genes IEI y el 5,20% de todos los genes se someten a RMAE.
• Demostró que las perturbaciones epigenéticas pueden alterar el compromiso de expresión de alelos.
• Se observaron patrones distintos de aRMAE en pacientes con IEI con mutaciones en PLCG2, JAK1, STAT1 y CARD11, correlacionados con fenotipos clínicos discordantes.

Conclusiones:

• aRMAE contribuye significativamente a la expresividad variable y a la penetración incompleta observada en las IEI monogénicas.
• El "transcriptotipo" (perfil de expresión del alelo) es crucial para comprender la patogénesis de la IEI junto con el genotipo.
• Este estudio hace hincapié en la necesidad de considerar tanto las mutaciones genéticas como sus patrones de expresión para un diagnóstico y tratamiento precisos de las IEI.