La densidad criptográfica y los potenciadores reclutados subyacen al inicio del tumor intestinal

Área de la Ciencia:

• Gastroenterología
• Biología del cáncer
• La genética

Sus antecedentes:

• Las mutaciones oncogénicas, como Apc, pueden existir en los intestinos sanos mucho antes de que se desarrolle el cáncer colorrectal.
• Las mutaciones de Apc activan la señalización de Wnt, proporcionando una ventaja de crecimiento a las células madre intestinales (ISC).
• Todavía no está claro si las CSI de diferentes orígenes forman tumores por igual o cómo cambian los elementos cis-reguladores durante la tumorigénesis.

Objetivo del estudio:

• Investigar si las mutaciones de Apc por sí solas son suficientes para la formación de adenomas en los intestinos no lesionados.
• Para determinar el papel de la proximidad entre las criptas intestinales mutantes en el desarrollo del adenoma.
• Para explorar la modulación de los elementos cis-reguladores sobre la hiperactivación de Wnt y la progresión del tumor.

Principales métodos:

• Se utilizaron dos modelos de ratón para estudiar la deleción de Apc en las células madre intestinales.
• Se evaluó el impacto de la densidad de la cripta y la agregación en la formación de adenoma.
• Se analizó la accesibilidad de la cromatina a los potenciadores en CSI mutantes en Apc con y sin asociación de adenoma utilizando ATAC-seq.

Principales resultados:

• La formación de adenoma no fue un resultado obligatorio de la deleción de Apc, pero requirió la proximidad de criptas intestinales mutantes.
• La reducción de la densidad de las criptas inhibió la formación de adenoma, mientras que la agregación de criptas mutantes la aumentó.
• Las CSI residentes en adenoma exhibieron cromatina abierta en miles de potenciadores, distintos de las CSI Apc-nulo que no forman adenomas.

Conclusiones:

• La cooperación entre criptas intestinales mutantes vecinas es crucial para la tumorigénesis colorrectal temprana.
• El aumento de la accesibilidad a potenciadores específicos es un evento clave en el desarrollo del adenoma, permitiendo la actividad del gen selectivo del adenoma.
• Estos cambios potenciadores persisten a medida que se acumulan otras mutaciones oncogénicas, destacando su papel inicial.