Las reorganizaciones complejas alimentan los tumores de seno ER+ y HER2

Área de la Ciencia:

• Inestabilidad genómica y evolución en el cáncer de mama
• Tumorigénesis y clasificación de subtipos
• Genómica y transcriptómica del cáncer

Sus antecedentes:

• El pronóstico estándar del cáncer de mama basado en el receptor de estrógeno (ER), el receptor de progesterona y HER2 es insuficiente.
• Los subtipos integradores previamente identificados muestran resultados clínicos distintos, incluidos los subtipos ER-positivos (ER+) con riesgo de recaída tardía.
• Las trayectorias evolutivas y los mecanismos subyacentes de estos subtipos siguen sin estar claros.

Objetivo del estudio:

• Investigar si los subtipos de cáncer de mama reflejan historias evolutivas distintas, interacciones inmunológicas y dependencias de las vías.
• Definir los arquetipos genómicos subyacentes a la heterogeneidad del cáncer de mama.
• Identificar los eventos tempranos en la tumorigénesis que establecen estos perfiles genómicos.

Principales métodos:

• Análisis de metacohorte de 1.828 tumores de mama (preinvasivos, primarios, metastásicos) con secuenciación de todo el genoma y el transcriptoma.
• Análisis de los arquetipos genómicos en las etapas y subtipos de tumores.
• Análisis de replicación en una cohorte independiente de 2.659 tumores primarios de mama.

Principales resultados:

• Los tumores de mama exhiben un continuo de tres arquetipos genómicos principales.
• Los tumores de alto riesgo ER-positivos (ER+) muestran amplificaciones focales complejas, incluidas las amplificaciones de ADN extracromosómico relacionadas con ER, la formación del bucle R y la edición de APOBEC3B.
• Los tumores triple negativos muestran inestabilidad en todo el genoma y duplicaciones en tándem, mientras que los tumores de riesgo típico ER positivos son genómicamente estables.
• Estos arquetipos se establecen temprano, influyen en el microambiente tumoral y se conservan en la enfermedad metastásica.

Conclusiones:

• Los arquetipos genómicos se establecen temprano en la tumorigénesis mamaria y persisten a lo largo de la evolución del tumor.
• Las alteraciones estructurales complejas contribuyen al estrés de replicación y la evasión inmune, destacando las posibles vulnerabilidades terapéuticas.
• Comprender estos arquetipos genómicos proporciona un marco para clasificar la heterogeneidad del cáncer de mama y desarrollar tratamientos dirigidos.