Evaluación funcional y clasificación clínica de las variantes del BRCA2

Área de la Ciencia:

• Genética y genómica
• Biología del cáncer
• Diagnóstico molecular

Sus antecedentes:

• Las variantes de pérdida de función de la línea germinal BRCA2 aumentan la predisposición al cáncer.
• Las variantes de importancia incierta (VUS) obstaculizan la utilidad clínica de las pruebas genéticas.
• La caracterización funcional es crucial para clasificar todas las variantes de BRCA2.

Objetivo del estudio:

• Caracterizar funcionalmente las variantes de un solo nucleótido en el dominio de unión al ADN BRCA2.
• Clasificar las variantes BRCA2 para mejorar el manejo clínico.
• Evaluar la asociación de las variantes BRCA2 con el riesgo de cáncer.

Principales métodos:

• Se utilizó la edición del genoma de saturación con CRISPR-Cas9 en células HAP1.
• Las variantes de un solo nucleótido analizadas en los exones 15-26 de BRCA2.
• Empleado un modelo Bayesiano VarCall para la categorización de la patogenicidad.

Principales resultados:

• Se evaluaron 6.959 de 6.960 variantes y se les asignaron categorías de patogenicidad.
• Las variantes de pérdida de función en BRCA2 se correlacionan con un mayor riesgo de cáncer de mama y de ovario.
• El 91% de las variantes se clasificaron como patógenas, probablemente patógenas, benignas o probablemente benignas.

Conclusiones:

• Este enfoque de ensayo funcional permite una clasificación sólida de las variantes de BRCA2.
• Las variantes clasificadas mejoran la toma de decisiones clínicas para los individuos sometidos a pruebas genéticas.
• La mejora de la clasificación de las variantes del BRCA2 ayuda a controlar los riesgos de cáncer hereditario.