La relación secuencia-estructura-función del trastorno ERα intrínseco

Área de la Ciencia:

• Biología molecular
• La bioquímica
• Investigación del cáncer

Sus antecedentes:

• El receptor de estrógeno alfa (ERα) es un factor clave del cáncer de mama, a menudo activado por la fosforilación en la serina 118.
• El mecanismo de esta activación de ERα inducida por la fosforilación, que permite una función independiente del estrógeno, sigue siendo poco conocido.
• Comprender este mecanismo es crítico dado los ensayos clínicos en curso dirigidos a esta región con inhibidores de la quinasa.

Objetivo del estudio:

• Elucidar el mecanismo molecular por el cual la fosforilación de la serina 118 afecta el dominio N-terminal intrínsecamente desordenado de ERα.
• Investigar las consecuencias estructurales y funcionales de este evento de fosforilación.
• Proporcionar conocimientos mecanicistas sobre las proteínas intrínsecamente desordenadas y la función del receptor nuclear.

Principales métodos:

• Integración de la dispersión de rayos X de ángulo pequeño (SAXS) y la espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN).
• Estudios funcionales, incluido el análisis mutacional (mutación S118A).
• Analiza la actividad transcripcional de ER, la expresión del gen objetivo y el crecimiento celular.

Principales resultados:

• La fosforilación de la serina 118 induce una expansión inesperada del dominio N-terminal desordenado de ERα.
• Esta expansión interrumpe el agrupamiento hidrofóbico específico entre dos regiones ricas en aromáticos dentro del dominio.
• Las mutaciones que imitan esta interrupción rescatan la actividad transcripcional, la expresión génica y el crecimiento celular afectados por la mutación S118A.

Conclusiones:

• La función ERα está regulada por cambios estructurales inducidos por la fosforilación en su dominio desordenado, impulsados por interacciones hidrofóbicas.
• Estos hallazgos desafían los modelos puramente electrostáticos y ofrecen información fundamental sobre la regulación intrínsecamente desordenada de las proteínas.
• Este trabajo avanza en la comprensión del trastorno de ERα, crucial para el desarrollo de terapias dirigidas al cáncer de mama.