La síntesis de ácido biliar impide las respuestas de las células T específicas del tumor durante el cáncer de hígado

Área de la Ciencia:

• Hepatología
• Inmunología
• Metabolismo del cáncer

Sus antecedentes:

• El estado metabólico del microambiente tumoral afecta la inmunidad del cáncer.
• El papel de los metabolitos específicos de los órganos, como los ácidos biliares (AB), en la inmunovigilancia del cáncer de hígado no se comprende completamente.

Objetivo del estudio:

• Investigar la influencia de los ácidos biliares en el carcinoma hepatocelular (HCC) y la inmunidad antitumoral.
• Explorar el potencial terapéutico de la modulación de la síntesis de ácidos biliares o la ingesta en la inmunoterapia del cáncer de hígado.

Principales métodos:

• Análisis de la acumulación de ácido biliar en humanos y modelos experimentales de cáncer de hígado.
• La deleción genética del ácido biliar-CoA: aminoácido N-aciltransferasa (BAAT) para inhibir la síntesis de BA conjugado.
• Evaluación de las respuestas de las células T, el crecimiento tumoral y la respuesta a la terapia con proteína de muerte celular antiprogramada 1 (anti-PD-1).
• Evaluación de los efectos de los ácidos biliares individuales en la función de las células T CD8+.

Principales resultados:

• La acumulación de ácidos biliares conjugados primarios y secundarios es un sello distintivo del cáncer de hígado.
• La inhibición de la síntesis de BA a través de la deleción de BAAT mejoró las respuestas de las células T específicas del tumor y redujo el crecimiento tumoral.
• Los tumores con síntesis BA inhibida mostraron una mayor sensibilidad a la inmunoterapia anti-PD-1.
• Los diferentes BA regulaban diferencialmente las células T; los BA primarios inducían estrés oxidativo, mientras que el ácido litólico alteraba la función de las células T a través del estrés ER, un efecto contrarrestado por el ácido ursodeoxicólico.

Conclusiones:

• El metabolismo del ácido biliar tiene un impacto significativo en el microambiente inmune del cáncer de hígado.
• La modulación de la síntesis de ácido biliar o la ingesta dietética, particularmente con ácido ursodeoxicólico, puede mejorar la inmunidad antitumoral y los resultados de la inmunoterapia en el cáncer de hígado.