Persistencia prolongada de las lesiones mutagénicas del ADN en las células somáticas

Área de la Ciencia:

• La genética
• Biología molecular
• Investigación del cáncer

Sus antecedentes:

• El daño del ADN es constante en las células, y la mayoría de las lesiones se reparan rápidamente.
• La persistencia a largo plazo del daño del ADN en las células madre humanas no se comprende bien.

Objetivo del estudio:

• Investigar la persistencia de las lesiones del ADN a través de múltiples ciclos celulares en células madre humanas.
• Para caracterizar los orígenes y el impacto mutacional de las lesiones persistentes del ADN.

Principales métodos:

• Análisis de árboles filogenéticos de alta resolución de 89 donantes.
• Identificación de mutaciones derivadas de lesiones persistentes del ADN en la sangre, el hígado y las células madre bronquiales.
• Caracterización de las firmas mutacionales asociadas con lesiones persistentes.

Principales resultados:

• Se identificaron 818 lesiones de ADN que persisten a través de ciclos celulares en células madre humanas normales.
• Las lesiones persistentes fueron más frecuentes en donantes expuestos al tabaco o a la quimioterapia, lo que indica un origen exógeno.
• En las células madre hematopoyéticas, las lesiones persistentes (probablemente endógenas) se produjeron de manera constante, durante años y contribuyeron a la firma mutacional de SBS19.
• Se estima que hay ocho lesiones persistentes por célula madre hematopoyética, con la mitad causando mutaciones en cada ciclo.
• El 16% de las mutaciones de las células sanguíneas y una proporción similar de las mutaciones conductoras del cáncer de sangre están vinculadas a la firma SBS19.

Conclusiones:

• Un subconjunto de lesiones de ADN persiste durante meses o años en las células madre humanas.
• Estas lesiones persistentes, de fuentes endógenas y exógenas, contribuyen sustancialmente a la carga de mutación general en las células somáticas.
• La firma mutacional de SBS19, asociada con lesiones persistentes del ADN, es prevalente en las células sanguíneas y los cánceres de la sangre.