Dirigirse a las neosurfaces de proteínas y ligandos con una herramienta de aprendizaje profundo generalizable

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Biología computacional
• Descubrimiento de drogas

Sus antecedentes:

• Las interacciones proteína-proteína son fundamentales para los procesos biológicos.
• La regulación de estas interacciones por pequeñas moléculas es un área emergente.
• El diseño computacional de interacciones de proteínas inducidas químicamente sigue siendo un desafío.

Objetivo del estudio:

• Presentar una estrategia computacional para el diseño de proteínas que se dirigen a las neosurfaces (superficies surgidas de complejos proteico-ligandos).
• Demostrar la generalización de los modelos de aprendizaje profundo a nuevos contextos moleculares.

Principales métodos:

• Utilizó un enfoque de aprendizaje profundo geométrico con representaciones de superficie molecular aprendidas.
• Se han desarrollado y validado experimentalmente aglutinantes de proteínas contra tres complejos de proteínas ligadas a fármacos (Bcl2-venetoclax, DB3-progesterona, PDF1-actinonina).

Principales resultados:

• Los aglutinantes de proteínas diseñados exhibieron altas afinidades y especificidades para sus neosurfaces objetivo.
• Demostró que las huellas dactilares de superficie entrenadas en proteínas podrían aplicarse con éxito a las neosurfaces.
• Validación de la generalización del enfoque de aprendizaje profundo en diferentes complejos de fármacos objetivo.

Conclusiones:

• La estrategia computacional desarrollada permite el diseño de proteínas dirigidas a neosurfaces.
• Este enfoque ofrece una poderosa demostración de la generalización del modelo de aprendizaje profundo.
• Las interacciones de proteínas inducidas químicamente tienen potencial para células diseñadas y terapias controladas por fármacos.