La larga expansión de la repetición del ADN somático impulsa la neurodegeneración en la enfermedad de Huntington

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• La genética
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• La enfermedad de Huntington (HD) se caracteriza por la degeneración de las neuronas de proyección estriada (SPN) en la mediana edad.
• La causa subyacente es la expansión de la repetición (CAG) n en el gen de la huntingtina (HTT), pero el mecanismo de la neurodegeneración de inicio tardío sigue sin estar claro.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de la expansión somática de la repetición HTT CAG en la degeneración del SPN en la enfermedad de Huntington.
• Para correlacionar la longitud de repetición de HTT CAG con la expresión de ARN en todo el genoma y el destino de las células neuronales.

Principales métodos:

• Desarrollo de un método unicelular para medir simultáneamente la longitud de repetición de HTT CAG y la expresión de ARN en todo el genoma.
• Análisis de la expansión de repetición somática en SPN de individuos con enfermedad de Huntington.

Principales resultados:

• La expansión somática de la repetición HTT CAG ocurre en SPN, que varía de 40-45 a más de 500 repeticiones.
• La expansión a 150 CAGs no tuvo un efecto celular autónomo perceptible.
• Los SPN con 150-500+ CAGs exhibieron pérdida de marcadores de identidad neuronal, de-represión de genes de senescencia/apoptosis y posterior pérdida de células.

Conclusiones:

• La expansión somática de la repetición HTT CAG más allá de 150 repeticiones desencadena una degeneración rápida y asíncrona del SPN en la enfermedad de Huntington.
• La patogénesis de la EH es principalmente un proceso impulsado por el ADN durante la mayor parte de la vida útil de una neurona.
• La mayoría de las neuronas de los pacientes con EH pueden albergar un gen HTT inestable pero inicialmente inocuo.