El acoplamiento cruzado C-S selectivo con paladio de 2,4-dihalopirimidinas

Área de la Ciencia:

• Química orgánica
• Catálisis
• Química medicinal

Sus antecedentes:

• Las 2,4-dihalopirimidinas suelen sufrir reacciones de sustitución en la posición C4 en la mayoría de las condiciones.
• Las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio que involucran pirimidinas favorecen predominantemente la selectividad de C4, lo que limita las aplicaciones sintéticas.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar un nuevo sistema catalítico para la funcionalización regioselectiva de C2 de la 2,4-diclorpirimidina.
• Investigar la influencia de los precatalizadores de paladio (II) con ligandos de carbenos heterocíclicos en la selectividad del acoplamiento cruzado.
• Explorar la utilidad de esta reacción selectiva de C2 en la síntesis orientada a la diversidad, incluidos los derivados de medicamentos antivirales.

Principales métodos:

• Se utilizan precatalizadores de paladio (II) apoyados por ligandos de carbenos N-heterocíclicos voluminosos.
• Reacciones de acoplamiento cruzado de 2,4-dicloropirimidina con varios tiolos y tiofenoles.
• Se analizó la regioselectividad, la sensibilidad a la estructura precatalizadora y las vías de sustitución aromática nucleofílica concurrentes.

Principales resultados:

• Se ha logrado un cruce selectivo C2 sin precedentes de 2,4-dicloropirimidina con tiolos, en contraste con la selectividad típica de C4.
• Se ha demostrado una alta selectividad C2 con tiolos y tiofenoles primarios, y aplicabilidad a las dicloropirimidinas sustituidas.
• Se observó una alta sensibilidad de la selectividad a la estructura del precatalizador, atribuida a la sustitución aromática nucleofílica C4-competitiva.

Conclusiones:

• Desarrolló un sistema catalítico único que permite la funcionalización selectiva C2 de la 2,4-diclorpirimidina a través de la catálisis del paladio.
• Los hallazgos desafían la comprensión convencional de la regioselectividad de acoplamiento cruzado de pirimidina y pueden implicar mecanismos de escisión de enlaces C2-Cl no tradicionales.
• Esta transformación regioselectiva ofrece una herramienta valiosa para la síntesis orientada a la diversidad, particularmente para moléculas biológicamente relevantes como los agentes antivirales.