Evasión inmune a través de la transferencia mitocondrial en el microambiente tumoral

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Biología molecular
• Investigación del cáncer

Sus antecedentes:

• Las células tumorales evaden el ataque inmune a través de mecanismos complejos dentro del microambiente tumoral.
• La reprogramación metabólica y la disfunción mitocondrial en los linfocitos que se infiltran en el tumor (TIL) dificultan la inmunidad antitumoral.
• Los mecanismos precisos que subyacen a estas estrategias de evasión inmune siguen siendo incompletamente entendidos.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar los mecanismos por los que las células cancerosas evaden el ataque mediado por las células T.
• Para investigar el papel de la transferencia mitocondrial en la evasión inmune del cáncer.
• Determinar las consecuencias funcionales de las mutaciones del ADN mitocondrial (ADNmt) en las TIL.

Principales métodos:

• Análisis de muestras clínicas de tumores.
• Identificación de mutaciones de ADNmt compartidas entre las células cancerosas y las TIL.
• Estudios in vitro e in vivo para evaluar la transferencia mitocondrial y sus efectos en la función de las células T.

Principales resultados:

• Se identificaron mutaciones de ADNmt compartidas en las células TIL y en las células cancerosas.
• Las mitocondrias con mutaciones de ADNmt se transfieren de las células cancerosas a las TIL.
• Las mitocondrias transferidas resisten la mitofagia debido a las moléculas inhibidoras, lo que lleva al reemplazo homoplásmico y la disfunción de las células T.
• Las mutaciones del ADNmt en las TIL afectan las funciones del efector y la formación de la memoria, reduciendo la inmunidad antitumoral.
• Las mutaciones del ADNmt en el tejido tumoral predicen una respuesta deficiente a los inhibidores del punto de control inmunológico en el melanoma y el cáncer de pulmón de células no pequeñas.

Conclusiones:

• La transferencia mitocondrial de las células cancerosas a las TIL es un nuevo mecanismo de evasión inmune.
• Las mutaciones adquiridas del ADNmt interrumpen la función de la LTI y promueven el escape inmune del tumor.
• Esta vía ofrece objetivos potenciales para el desarrollo de nuevas inmunoterapias contra el cáncer.