Disfunción lisosomal y metabolismo inflamatorio de esteroles en la hipertensión arterial pulmonar

Área de la Ciencia:

• Biología endotelial
• Las vías metabólicas
• Inflamación vascular

Sus antecedentes:

• La inflamación vascular impulsa la disfunción endotelial en la hipertensión arterial pulmonar (HAP).
• La disfunción lisosomal y el metabolismo alterado del colesterol contribuyen a la inflamación, pero su papel en la HAP no se comprende completamente.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel del coactivador del receptor nuclear 7 (NCOA7) en los patofenotipos endoteliales y las HAP.
• Para aclarar el vínculo entre la NCOA7, la actividad lisosomal, el metabolismo del colesterol y la inflamación en la HAP.

Principales métodos:

• Se examinó la deficiencia de NCOA7 en las células endoteliales, centrándose en la función lisosómica y los perfiles de los metabolitos.
• Se utilizaron modelos de ratón de deficiencia endotelial de NCOA7 y de inducción de HAP.
• Se analizaron las firmas plasmáticas de los metabolitos en pacientes con HAP humana.
• Se investigó el impacto de un polimorfismo de un solo nucleótido (rs11154337) asociado con HAP.
• Se probó un agente activador de NCOA7 en modelos de roedores.

Principales resultados:

• La deficiencia de NCOA7 endotelial condujo a una desregulación lisosómica, produciendo una firma de oxisterol y ácido biliar que promovió los patofenotipos endotelial.
• Esta firma se superpuso con los perfiles de metabolitos relacionados con la mortalidad por HAP en humanos.
• La deficiencia de NCOA7 o la exposición a los ácidos biliares inflamatorios exacerbaron la HAP en ratones.
• El polimorfismo de un solo nucleótido rs11154337 estuvo relacionado con la inmunoactivación endotelial y la mortalidad por HAP.
• Un agente activador de NCOA7 mejoró la activación endotelial y revirtió la HAP en roedores.

Conclusiones:

• NCOA7 juega un papel crítico en la regulación de la inflamación endotelial y la HAP.
• Las vías lisosomal y oxisterol son mediadores clave que vinculan la NCOA7 a la patogénesis de la HAP.
• NCOA7 representa un objetivo terapéutico potencial para la hipertensión arterial pulmonar.