El ensayo del reportero masivo paralelo investiga variantes genéticas compartidas de ocho trastornos psiquiátricos

Área de la Ciencia:

• Neurogenética
• La genómica psiquiátrica
• Psiquiatría molecular

Sus antecedentes:

• Los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) revelan pleiotropía genética en ocho trastornos psiquiátricos.
• Los mecanismos que impulsan los efectos pleiotrópicos de las variantes asociadas requieren más investigación.

Objetivo del estudio:

• Elucidar la lógica reguladora de las variantes pleiotrópicas y específicas del trastorno utilizando ensayos de relatores masivos paralelos.
• Para entender la base molecular de la superposición genética en los trastornos psiquiátricos.

Principales métodos:

• Ensayos de reporte masivo paralelo (MPRA) para evaluar la función reguladora de las variantes.
• Perfiles de accesibilidad de la cromatina a través de los tipos de células neuronales.
• Análisis de los motivos de unión de los factores de transcripción y las redes de interacción proteína-proteína.
• La genómica funcional y la perturbación CRISPR para el mapeo y la validación de genes.

Principales resultados:

• Las variantes pleiotrópicas exhiben una mayor accesibilidad de la cromatina a través de las células del linaje neuronal en comparación con las variantes específicas del trastorno.
• Las variantes pleiotrópicas alteran los motivos de los factores de transcripción vinculados a una mayor conectividad de red.
• La genómica funcional y la perturbación CRISPR identificaron genes objetivo para variantes pleiotrópicas y específicas de trastornos.
• La perturbación de CRISPR in vivo sugiere que la pleiotropía implica la regulación de genes neuronales ampliamente expresados y altamente conectados.

Conclusiones:

• Las variantes pleiotrópicas en los trastornos psiquiátricos se caracterizan por características reguladoras distintas, incluida una amplia accesibilidad a la cromatina y el impacto en factores de transcripción altamente conectados.
• Estos hallazgos proporcionan información sobre los mecanismos moleculares subyacentes a la pleiotropía genética en los principales trastornos psiquiátricos.
• El estudio destaca el papel de los genes neuronales ampliamente regulados en la arquitectura genética de las afecciones psiquiátricas.