Identificación, estructura y diseño agonista de un receptor de membrana de andrógenos

Área de la Ciencia:

• Endocrinología
• Biología molecular
• Biología estructural

Sus antecedentes:

• Los andrógenos regulan las funciones fisiológicas a través de receptores de andrógenos nucleares (AR) y receptores de membrana potencialmente desconocidos.
• Los receptores de membrana específicos que median la acción de los andrógenos siguen sin caracterizarse en gran medida.

Objetivo del estudio:

• Identificar y caracterizar nuevos receptores de membrana para los andrógenos.
• Para aclarar la base estructural de la unión de andrógenos a los receptores de membrana identificados.
• Explorar estrategias terapéuticas dirigidas a estos receptores para enfermedades relacionadas con los músculos.

Principales métodos:

• Ensayos de activación de GPR133 en las células musculares con 5α-dihidrotestosterona (5α-DHT).
• Medición de los niveles de AMP cíclico intracelular (cAMP).
• Microscopía cryoelectrónica (cryo-EM) para el análisis estructural del complejo GPR133-Gs.
• En el cribado de silicio para los moduladores de moléculas pequeñas de GPR133.

Principales resultados:

• La 5α-DHT activa el receptor de membrana GPR133 en las células musculares, lo que conduce a un aumento de la cAMP y a una mayor fuerza muscular.
• Cryo-EM reveló la base estructural para el reconocimiento de 5α-DHT y metenolona (MET) por GPR133, destacando los motivos conservados en las GPCR de adhesión (aGPCR).
• Se identificó una pequeña molécula, AP503, que activa GPR133, separando los efectos de fortalecimiento muscular de los efectos secundarios mediados por AR.

Conclusiones:

• GPR133 se identifica como un receptor funcional de membrana de andrógenos involucrado en la fisiología muscular.
• Los conocimientos estructurales proporcionan una base para comprender el reconocimiento de hormonas esteroideas por aGPCR.
• Dirigirse a GPR133 con moléculas como AP503 presenta una estrategia terapéutica prometedora para mejorar la fuerza muscular y abordar los trastornos relacionados con los andrógenos.