Ezh2 forma la plasticidad de las células T para conducir la aterosclerosis

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• La epigenética
• Enfermedades cardiovasculares

Sus antecedentes:

• La activación y polarización de las células T son críticas en la aterosclerosis y la ateroinflamación.
• El potenciador epigenético de la enzima zeste homólogo 2 (EZH2) controla las respuestas de las células T a través de H3K27me3.
• El papel de EZH2 en las células T durante la aterosclerosis requiere una mayor aclaración.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de la célula T EZH2 en el desarrollo de la aterosclerosis.
• Determinar el impacto de la deleción de EZH2 en las células T CD4+ y CD8+ en la ateroinflamación.
• Para comprender los mecanismos inmunológicos subyacentes impulsados por la célula T EZH2 en la aterosclerosis.

Principales métodos:

• Análisis de la expresión de EZH2 en muestras de endarterectomía carotídea humana.
• Generación y análisis de ratones con deficiencia de Apoe propensos a la aterosclerosis con deleción específica de las células T CD4+ o CD8+ Ezh2 (Ezh2^cd4-KO, Ezh2^cd8-KO).
• Estudios in vitro de células T y macrófagos con deficiencia de EZH2.
• Secuenciación de ARN unicelular y citometría de flujo de las células T del bazo.
• Inmunoprecipitación de cromatina seguida de qPCR para evaluar la regulación genética.

Principales resultados:

• Expresión elevada de EZH2 en placas ateroscleróticas humanas avanzadas, principalmente dentro de los núcleos de las células T.
• Los ratones Ezh2^cd4-KO mostraron una reducción de la aterosclerosis, con menos placas avanzadas que contienen menos colágeno y macrófagos.
• La ausencia de EZH2 en las células T CD4+ promovió una respuesta inmune de tipo 2, aumentando la expresión de IL-4 y polarizando los macrófagos hacia un fenotipo antiinflamatorio.
• El análisis de una sola célula reveló una reducción de las células T ingenuas y reguladoras, y un aumento de la memoria y las células T asesinas naturales invariantes (iNKT), específicamente el subconjunto iNKT2, en ratones Ezh2^cd4-KO.
• Se demostró que la célula T EZH2 regula la transcripción de IL-4 y Zbtb16 (Plzf).

Conclusiones:

• La célula T EZH2 juega un papel importante tanto en la aterosclerosis humana como en la del ratón.
• La inhibición de EZH2 en las células T CD4+ desplaza la respuesta inmune hacia un perfil protector de tipo 2.
• Este cambio implica la acumulación de células iNKT2 y Th2, células T de memoria y macrófagos antiinflamatorios, que en última instancia limitan la progresión de la aterosclerosis.