Múltiples adquisiciones independientes del uso de ACE2 en los coronavirus relacionados con MERS

Área de la Ciencia:

• Virología
• Biología estructural
• Interacciones huésped-patógeno en mamíferos

Sus antecedentes:

• El receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) es un punto de entrada clave para varios coronavirus, incluido el SARS-CoV-2.
• Comprender cómo los diferentes coronavirus, particularmente los coronavirus relacionados con el MERS (MERSr-CoV), adquieren el uso de ACE2 es crucial para predecir los eventos de contagio zoonótico.

Objetivo del estudio:

• Investigar el uso del receptor ACE2 y los mecanismos de unión de dos MERSr-CoV identificados en murciélagos Pipistrellus nathusii.
• Identificar los determinantes del tropismo del huésped y explorar las posibles estrategias terapéuticas dirigidas a las interacciones ACE2-coronavirus.

Principales métodos:

• Se empleó microscopía crioelectrónica para determinar las estructuras de los complejos RBD-ACE2 del MERSr-CoV.
• Se realizó un perfil funcional de los ortólogos ACE2 en 105 especies de mamíferos.
• Un mutante ACE2 soluble fue diseñado para ensayos de neutralización viral.

Principales resultados:

• Se confirmó que dos MERSr-CoV de murciélagos (MOW15-22 y PnNL2018B) usan ACE2 como su receptor con especificidad de ortólogo estrecho.
• Las estructuras Cryo-EM revelaron un modo de unión ACE2 distinto, significativamente diferente de otros coronavirus conocidos que usan ACE2.
• Se identificó un sitio de N432-glicosilación en ACE2 como un determinante clave que restringe el reconocimiento viral, y un mutante soluble de P. nat ACE2 demostró una potente actividad neutralizadora.

Conclusiones:

• Los merbecovirus en murciélagos europeos han adquirido de manera convergente el uso de ACE2 a través de nuevos mecanismos de unión.
• El receptor ACE2 exhibe una notable promiscuidad en la unión de diversos coronavirus.
• Estos hallazgos profundizan nuestra comprensión de la evolución del coronavirus y el tropismo del huésped, ofreciendo información para la preparación para la pandemia.