Los macrófagos protegen contra la pérdida de axones sensoriales en la neuropatía periférica

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• La neurociencia
• Investigación de las enfermedades metabólicas

Sus antecedentes:

• La neuropatía periférica diabética (DPN) es una complicación común y debilitante de la diabetes tipo 2, a menudo relacionada con la obesidad, la dislipidemia y la hiperglucemia.
• Si bien se conocen los vínculos metabólicos de la DPN, el papel de la inflamación en su patogénesis sigue siendo poco investigado.
• La obesidad y los cambios metabólicos prediabéticos, inducidos por dietas altas en grasas y fructosa (HFHFD), proporcionan un modelo para estudiar el inicio temprano de la DPN.

Objetivo del estudio:

• Investigar la contribución de la inflamación, específicamente la infiltración de macrófagos, a la patogénesis de la neuropatía periférica en un modelo de ratón prediabético obeso.
• Determinar si las respuestas inmunes tempranas en los nervios periféricos son protectoras o perjudiciales en el contexto de la obesidad y la prediabetes inducidas por la dieta.

Principales métodos:

• Inducción de la obesidad y los cambios metabólicos prediabéticos en ratones con una dieta alta en grasas y fructosa (HFHFD).
• Evaluación de la neuropatía periférica mediante pruebas de comportamiento (hipoalgesia por calor) y análisis histológico de la densidad de las fibras nerviosas de la piel.
• Secuenciación unicelular de los nervios ciáticos para identificar las células inmunes infiltradas y sus perfiles de expresión génica.
• Inhibición genética y farmacológica de la señalización de CCR2 para bloquear el reclutamiento de macrófagos; deleción del gen Lgals3.

Principales resultados:

• Los ratones alimentados con HFHFD desarrollaron hipoalgesia por calor y reducción de la densidad de las fibras nerviosas de la piel, indicativas de neuropatía periférica.
• La secuenciación de una sola célula reveló una infiltración significativa de macrófagos CCR2+ en los nervios ciáticos antes de la degeneración axonal detectable.
• La inhibición del reclutamiento de macrófagos a través del bloqueo de CCR2 o la deleción de Lgals3 exacerbó la hipoalgesia por calor y aceleró la denervación de la piel.
• Los macrófagos reclutados expresaron genes similares a los de los modelos de lesión por aplastamiento nervioso y los marcadores microgliales asociados a la neurodegeneración, a pesar de que no hubo pérdida inicial de axones.

Conclusiones:

• El reclutamiento de macrófagos en los nervios periféricos de ratones obesos y prediabéticos es un mecanismo neuroprotector, retrasando la degeneración del axón sensorial.
• La galectina-3, expresada por los macrófagos reclutados, juega un papel clave en esta neuroprotección.
• Potenciar y mantener estas respuestas inmunes neuroprotectoras tempranas podría representar una estrategia terapéutica para retrasar o prevenir la neuropatía periférica en pacientes diabéticos.