ArfGAP2 promueve la actividad del canal de protones STING, el tránsito de citoquinas y la autoinflamación

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Biología celular
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• El estimulador de genes de interferón (STING) es una molécula de señalización clave en la inmunidad innata, típicamente activada por el ADN citosólico a través de cGAS.
• La señalización STING conduce a la producción de citoquinas, pero su papel en enfermedades autoinflamatorias como la SAVI es complejo, y algunos componentes de la vía canónica no son esenciales.
• La evidencia emergente muestra que STING funciona como un canal de protones, influyendo en el pH y la función del aparato de Golgi.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel no transcripcional de la actividad del canal de protones STING en la regulación de la función de Golgi y el tráfico de proteínas.
• Determinar la participación de la proteína ArfGAP2 asociada a Golgi en la actividad del canal de protones STING y la señalización posterior.
• Esclarecer la contribución de ArfGAP2 a la patología autoinflamatoria en modelos de vasculopatía asociada a STING con inicio en la infancia (SAVI).

Principales métodos:

• Se utilizaron modelos de ratón con ganancia de función STING (SAVI) con deleciones genéticas de ArfGAP2.
• Se evaluó el flujo de protones mediado por STING y su impacto en el pH de Golgi y el tráfico de proteínas.
• Sección cuantificada de citoquinas y quimiocinas, activación de células inmunes y marcadores de enfermedades autoinflamatorias.

Principales resultados:

• El eflujo de protones mediado por STING regula de manera no transcripcional el tráfico de carga de proteínas dentro del Golgi.
• ArfGAP2 actúa como un regulador específico del tipo de célula del eflujo de protones STING y la señalización.
• La eliminación de ArfGAP2 en las células hematopoyéticas y endoteliales redujo significativamente la liberación de citoquinas/ quimiocinas impulsadas por STING, la activación de las células inmunes y la patología de SAVI.

Conclusiones:

• La función de STING como canal de protones es crítica para la regulación no transcripcional del tráfico de Golgi y la señalización inflamatoria.
• ArfGAP2 juega un papel crucial en la mediación de la actividad del canal de protones de STING y las respuestas inflamatorias posteriores, particularmente en las células hematopoyéticas.
• La orientación de las interacciones ArfGAP2-STING puede ofrecer una estrategia terapéutica para el SAVI y otras enfermedades autoinflamatorias asociadas con STING.