Pérdida de neoantígenos impulsores clonales bajo las presiones de TKI del EGFR y de selección inmune

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Inmunología
• La genética

Sus antecedentes:

• Se están explorando vacunas de neoantígenos para los cánceres de pulmón impulsados por EGFR.
• Comprender los mecanismos de resistencia al tratamiento es crucial para mejorar las terapias contra el cáncer.

Objetivo del estudio:

• Para rastrear el historial filogenético de un cáncer de pulmón mutante en EGFR bajo terapia de combinación que incluye una vacuna personalizada contra el neoantígeno (VAN).
• Investigar los mecanismos de escape inmunológico y el fracaso del tratamiento en una metástasis progresiva.

Principales métodos:

• El seguimiento filogenético de la evolución del tumor.
• Análisis del ADN tumoral circulante (ADNct) para las variantes somáticas.
• Perfiles de reactividad de las células T.
• Evaluación del microambiente del tumor.

Principales resultados:

• La pérdida de la mutación de deleción del exón EGFR 19 objetivo (ex19del) se produjo en una metástasis hepática progresiva después del tratamiento con osimertinib y NPV.
• Un clon de tipo salvaje de EGFR se expandió durante el tratamiento, a pesar de la reactividad sistémica de las células T al neoantígeno ex19del.
• La metástasis progresiva mostró inestabilidad cromosómica, un microambiente hostil y pérdida de neoantígenos dirigidos a la vacuna.
• Los neoantígenos que surgen después de la duplicación de todo el genoma (WGD) tenían más probabilidades de perderse que los neoantígenos anteriores a la WGD.

Conclusiones:

• El VAN no detuvo la progresión de la enfermedad, lo que indica mecanismos de escape inmunológico.
• Dar prioridad a los neoantígenos pre-WGD puede mejorar el diseño de futuras vacunas contra el cáncer.
• El seguimiento filogenético y el perfil de células T son herramientas poderosas para comprender la resistencia a las terapias combinadas.