Las aberraciones de empalme de ARN en todo el tumor generan neoantígenos públicos procesables

Área de la Ciencia:

• Inmunología y Oncología
• Biología molecular
• Genómica del cáncer

Sus antecedentes:

• Las inmunoterapias basadas en células T son prometedoras para el tratamiento del cáncer al apuntar a antígenos específicos del cáncer.
• La eficacia suele verse limitada por las bajas tasas de mutación somática y la significativa heterogeneidad intratumoral en los tumores.

Objetivo del estudio:

• Identificar y caracterizar una nueva clase de neoantígenos públicos de todo el tumor derivados de aberraciones de empalme de ARN.
• Evaluar el potencial de estos neoantígenos para la inmunoterapia del cáncer basada en células T.

Principales métodos:

• Identificación de los clones de los receptores de células T dirigidos a los neoantígenos procedentes del splicing de ARN aberrante (GNAS y RPL22).
• Análisis de las biopsias tumorales en varios sitios para confirmar la expresión de neojunciones específicas en todo el tumor (por ejemplo, GNAS).
• Evaluación de las respuestas de las células T CD8+ específicas del neoantígeno contra las células cancerosas.

Principales resultados:

• Descubrimiento de una clase previamente no caracterizada de neoantígenos públicos de todo el tumor derivados de aberraciones de empalme de ARN.
• Demostración de que las neojunciones de GNAS se expresan en todo el tumor en los cánceres de glioma, mesotelioma, próstata y hígado.
• Confirmación de que estos neoantígenos generados endógenamente pueden desencadenar la erradicación de las células cancerosas por las células T CD8+.

Conclusiones:

• El empalme de ARN aberrante genera neoantígenos en todo el tumor que son reconocidos por las células T.
• La expresión desregulada del factor de empalme contribuye a la regulación recurrente de la neojunción en cánceres específicos.
• Estos hallazgos proporcionan una base molecular para el desarrollo de inmunoterapias con células T para abordar la heterogeneidad intratumoral.