Imágenes de la proteína transportadora de acilo en la síntesis de ácidos grasos humanos

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Biología molecular
• Biología estructural

Sus antecedentes:

• La sintasa de ácidos grasos de mamíferos (FASN) es una enzima megasintasa crucial responsable de la biosíntesis de ácidos grasos.
• El FASN juega un papel vital en la formación de la membrana celular, el almacenamiento de energía, la señalización y la modificación de proteínas.
• Su esencialidad hace que FASN sea un objetivo terapéutico prometedor para el cáncer, las enfermedades metabólicas y las infecciones.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar el mecanismo dinámico de FASN, en particular el transporte de la proteína transportadora de acilo (ACP).
• Obtener información estructural de alta resolución sobre el FASN humano en varios estados funcionales.
• Investigar el impacto de las mutaciones en las interfaces ACP sobre la actividad de la FASN y la lipogénesis.

Principales métodos:

• Se empleó la criomicroscopia electrónica (crio-EM) para determinar las estructuras de la FASN humana.
• Las estructuras se capturaron en múltiples estados conformacionales, incluidos los con cofactores unidos (NADPH, NADP+, acetoacetil-CoA).
• Se realizaron estudios de mutagenesis para evaluar las consecuencias funcionales de la alteración de las interfaces del dominio ACP.

Principales resultados:

• Múltiples estructuras cryo-EM revelaron diversos estados conformacionales de la FASN humana.
• Las estructuras capturaron la proteína portadora de acilo (ACP) estancada en los dominios de la deshidratasa (DH) y la enoil-reductasa (ER).
• Las mutaciones en las interfaces ACP-DH y ACP-ER inhiben significativamente la actividad de FASN in vitro y la lipogénesis de novo en las células.

Conclusiones:

• Estos hallazgos proporcionan conocimientos moleculares sin precedentes sobre la naturaleza dinámica de FASN y su mecanismo de transporte ACP.
• Comprender estas dinámicas es fundamental para descifrar la función y la regulación de las enzimas.
• Los resultados tienen implicaciones directas para el diseño racional de terapias mejoradas dirigidas a FASN.