PCSK9 Promueve la degradación de LDLR mediante la prevención del reciclaje de LDLR mediado por SNX17

Área de la Ciencia:

• Biología molecular
• Biología celular
• La bioquímica

Sus antecedentes:

• La lipoproteína de baja densidad (LDL) se internaliza principalmente a través del receptor de LDL (LDLR).
• En los endosomas, la LDLR generalmente se recicla en la superficie celular después de liberar LDL.
• La unión de la proproteína convertasa subtilisina/kexina 9 (PCSK9) a la LDLR conduce a la degradación lisosómica de ambas proteínas.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar el mecanismo por el cual PCSK9 media la degradación de LDLR.
• Investigar el papel de la clasificación de la nexina 17 (SNX17) en el tráfico de LDLR.
• Comprender las bases de la resistencia a los inhibidores de PCSK9.

Principales métodos:

• Se han realizado estudios in vitro e in vivo.
• Los experimentos involucraron la expresión de LDLR con variaciones de la secuencia de FH en ratones Ldlr knockout y células HuH7.
• Se evaluó la respuesta a los inhibidores de PCSK9 y PCSK9.

Principales resultados:

• El pH ácido desencadena cambios conformacionales de LDLR, promoviendo la interacción y el reciclaje de SNX17.
• PCSK9 inhibe este cambio conformacional, impidiendo la interacción de SNX17 y bloqueando el reciclaje de LDLR.
• La eliminación de SNX17 elimina la degradación de LDLR mediada por PCSK9.
• Las variaciones de la secuencia de FH que afectan el reciclaje de LDLR confieren resistencia a los inhibidores de PCSK9.

Conclusiones:

• PCSK9 inhibe el reciclaje de LDLR mediante la prevención de las interacciones mediadas por SNX17.
• Los pacientes con defectos de reciclaje de LDLR debido a variaciones de FH son resistentes a los inhibidores de PCSK9.
• Se necesitan estrategias terapéuticas alternativas para estos pacientes resistentes.