La contribución de las mutaciones codificantes de novo a la meningomielocele

Área de la Ciencia:

• La genética
• Biología del desarrollo
• La neurociencia

Sus antecedentes:

• La meningomielocele (espina bífida) es un trastorno genético complejo causado por el fracaso del cierre del tubo neural.
• Los individuos afectados a menudo experimentan discapacidad neuromotriz e hidrocefalia, lo que requiere una derivación ventricular.
• Los fundamentos genéticos del meningomielocele siguen siendo en gran medida inexplicables, con pocos genes de susceptibilidad identificados.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de las mutaciones de novo en la susceptibilidad a la meningomielocele.
• Identificar genes específicos y vías biológicas implicadas en la patogénesis del meningomielocele.
• Validar el impacto funcional de las mutaciones identificadas en el desarrollo del tubo neural.

Principales métodos:

• Reclutamiento de 851 trios de meningomielocele (individuo afectado y padres) y 732 trios de control.
• Análisis de la probable alteración genética de novo o de las mutaciones nocivas en individuos afectados.
• Análisis de redes genéticas y validación funcional en embriones de Xenopus.

Principales resultados:

• Aproximadamente el 22,3% de los sujetos con meningomielocele llevaban una probable alteración genética de novo o mutaciones de mal sentido dañinas.
• Se predijo que aproximadamente el 28% de estas variantes contribuirían al riesgo de enfermedad.
• Se identificaron genes implicados en el citoesqueleto de actina, los procesos basados en microtúbulos, la señalización de Netrin-1 y la modificación de la cromatina.

Conclusiones:

• Las mutaciones de novo son los principales contribuyentes al riesgo de meningomielocele.
• Las mutaciones descubiertas afectan a vías críticas esenciales para el cierre del tubo neural en la embriogénesis humana.
• Los estudios funcionales en embriones de Xenopus confirmaron el deterioro del cierre del tubo neural debido a las mutaciones identificadas.