El olmesartán restaura la función LMNA en los cardiomiocitos haploinsufficientes

Área de la Ciencia:

• Investigación cardiovascular
• Genética y genómica
• Descubrimiento y desarrollo de fármacos

Sus antecedentes:

• Las mutaciones genéticas son una causa significativa de insuficiencia cardíaca, pero las mutaciones específicas afectan a pequeñas poblaciones de pacientes.
• Reutilizar los medicamentos existentes aprobados por la FDA es una estrategia eficiente para desarrollar terapias dirigidas a mutaciones genéticas raras.

Objetivo del estudio:

• Para identificar compuestos aprobados por la FDA capaces de revertir los efectos de la transcripción del gen LMNA.
• Validar posibles fármacos candidatos utilizando cardiomiocitos pluripotentes inducidos derivados de células madre específicas del paciente.

Principales métodos:

• En el cribado de silico de la Biblioteca de los Institutos Nacionales de la Salud de la base de datos de firmas celulares basadas en la red integrada.
• Validación in vitro utilizando cardiomiocitos derivados de pacientes, incluido el perfil de expresión génica, la electrofisiología y el análisis de proteínas.

Principales resultados:

• Se identificaron varios bloqueadores de los receptores de la angiotensina, y el olmesartán mostró una eficacia significativa.
• El olmesartán aumentó la expresión génica sarcomérica, mejoró la velocidad y la fuerza de contracción y redujo el potencial aritmogénico.
• El olmesartán disminuyó la fosforilación de la quinasa 1 regulada por la señal extracelular en los cardiomiocitos mutantes en LMNA.

Conclusiones:

• El cribado in silico combinado con la validación in vitro utilizando modelos de células madre pluripotentes inducidas es eficaz para identificar terapias repositionables.
• Este enfoque es prometedor para el tratamiento de cardiomiopatías monogénicas, como las causadas por mutaciones LMNA.