Las redes de factores de transcripción se enriquecen desproporcionadamente para la heredabilidad de los fenotipos de...

Área de la Ciencia:

• La genómica
• Biología molecular
• La epigenética

Sus antecedentes:

• La mayoría de las variantes genéticas que influyen en los rasgos humanos se encuentran en el ADN no codificante, pero a menudo se desconocen sus funciones funcionales.
• Comprender estas regiones reguladoras es crucial para descifrar enfermedades genéticas complejas.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar un método eficiente para vincular las variantes genéticas con la expresión génica.
• Investigar el papel de los factores de transcripción en la regulación de la expresión génica durante la diferenciación hematopoyética.

Principales métodos:

• Desarrolló Perturb-multioma, una estrategia de una sola célula basada en CRISPR.
• Acceso a la cromatina y expresión génica perfilados simultáneamente después de perturbar los factores maestros de transcripción (TF).
• Los datos analizados a través de la diferenciación hematopoyética.

Principales resultados:

• Se han identificado regiones de cromatina accesibles sensibles a TF que son cruciales para la diferenciación eritroide.
• Estas regiones, < 0,3% del genoma, mostraron un enriquecimiento de ~ 100 veces para la heredabilidad del fenotipo de las células sanguíneas.
• Se demostró una fuerte conexión entre los sitios de unión de TF, la cromatina accesible y la expresión génica.

Conclusiones:

• Perturb-multioma permite estudios mecanicistas a gran escala de las variantes asociadas al fenotipo.
• Destaca la importancia de los elementos reguladores sensibles a la TF en el desarrollo y la heredabilidad de las células sanguíneas.
• Proporciona un marco para diseccionar las redes reguladoras de genes que subyacen a los rasgos humanos.