El potencial terapéutico de la inhibición alostérica de la ligasa HECT E3

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Biología molecular
• Farmacología

Sus antecedentes:

• Las ligasas de ubiquitina E3 son objetivos terapéuticos atractivos, pero su falta de bolsas de sitio activo dificulta el desarrollo de inhibidores.
• Las ligasas E3 homólogas a la proteína C terminada asociada a E6 (HECT) presentan un desafío debido a su mecanismo catalítico único.
• La hipertensión arterial pulmonar (HAP) está asociada con el aumento de los niveles de SMURF1, una ligasa HECT E3.

Objetivo del estudio:

• Identificar nuevos inhibidores para las ligasas HECT E3, centrándose en SMURF1.
• Aclarar el mecanismo de acción de los inhibidores identificados.
• Explorar el potencial terapéutico de la inhibición de SMURF1 en la HAP.

Principales métodos:

• Cribado bioquímico imparcial a gran escala para identificar los inhibidores de SMURF1.
• Análisis estructurales y bioquímicos para determinar la unión y el mecanismo del inhibidor.
• En el cribado basado en aprendizaje automático de silico para los inhibidores de HECT E6AP.
• Modelos experimentales de HAP para evaluar la eficacia terapéutica.

Principales resultados:

• Se descubrieron inhibidores que se unen a una cavidad críptica en SMURF1, distinta del sitio catalítico.
• Los inhibidores funcionan restringiendo el movimiento catalítico a través de una interacción de la hélice α con una bisagra de glicina.
• La inhibición de SMURF1 en la HAP experimental normalizó la señalización de BMP, restauró la homeostasis vascular y revirtió la patología.
• Se confirmó la actividad alostérica dependiente de la glicina para los inhibidores de HECT E6AP.

Conclusiones:

• Dirigirse a sitios alostéricos crípticos, como la bisagra de glicina, es una estrategia viable para inhibir las ligasas HECT E3.
• La inhibición de SMURF1 demuestra un potencial terapéutico para el tratamiento de la HAP.
• Este enfoque amplía el espacio farmacológico para las ligasas HECT E3 y las proteínas relacionadas.