Base molecular para el reconocimiento de receptores desplazados por un arbovirus encefálico

Área de la Ciencia:

• Virología
• Biología estructural
• Inmunología

Sus antecedentes:

• El virus de la encefalitis equina occidental (WEEV) causó históricamente brotes significativos de encefalitis en las Américas.
• WEEV utiliza la protocadherina 10 (PCDH10) y las proteínas relacionadas con el receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDLR) como receptores.
• Los aislamientos recientes de WEEV muestran una unión reducida a los receptores de los mamíferos, favoreciendo a los de las aves.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar la base estructural para el tropismo receptor cambiante de WEEV.
• Evaluar el riesgo de reaparición de WEEV mediante la comprensión de la conmutación de receptores.
• Identificar objetivos terapéuticos potenciales contra el WEEV.

Principales métodos:

• Determinación de las estructuras de criomicroscopía del WEEV unido al PCDH10 humano, al PCDH10 aviar y al receptor de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDLR) humano.
• Se analizó el impacto de las sustituciones de la glicoproteína E2 en la unión al receptor de los mamíferos.
• Se evaluó la eficacia de un fragmento soluble de VLDLR en un modelo de ratón.

Principales resultados:

• Una o tres sustituciones de la glicoproteína E2 permitieron que una cepa no patógena de WEEV se uniera a los receptores de los mamíferos.
• El análisis estructural reveló cambios clave en las interacciones WEEV-receptor.
• Un fragmento soluble de VLDLR confirió protección contra el reto letal de WEEV en ratones.

Conclusiones:

• Las mutaciones específicas de la glicoproteína E2 pueden restaurar la unión al receptor de los mamíferos en WEEV.
• Los cambios en el tropismo del receptor de WEEV se entienden mecánicamente y son potencialmente reversibles.
• Los hallazgos son críticos para la preparación del brote de WEEV, especialmente dado el reciente resurgimiento de América del Sur.