El complejo del comandante regula la función lisosómica y está implicado en el riesgo de enfermedad de Parkinson

Área de la Ciencia:

• Neurogenética
• Biología molecular
• Biología celular

Sus antecedentes:

• Las variantes genéticas en el gen GBA1, que conducen a una actividad reducida de la glucocerebrosidasa (GCasa), son factores de riesgo establecidos para la enfermedad de Parkinson (EP) y la demencia con cuerpos de Lewy (DLB).
• La penetración incompleta observada en individuos con variantes de GBA1 indica la participación de otros factores genéticos en la manifestación de la EP y la DLB.

Objetivo del estudio:

• Identificar nuevos modificadores genéticos de la actividad de las GCases y de la función lisosómica.
• Investigar el papel de la proteína COMMD3 en la homeostasis lisosómica y su posible relación con las enfermedades neurodegenerativas.

Principales métodos:

• Se utilizó una pantalla de interferencia CRISPR conjunta de todo el genoma para identificar genes que modifican la GCase y la actividad lisosómica.
• El estudio incluyó el análisis de los efectos de la pérdida de COMMD3 en la liberación de proteínas lisosómicas y en la administración endolisosómica.

Principales resultados:

• La proteína 3 (COMMD3) que contiene el dominio MURR1 del metabolismo del cobre fue identificada como un modificador de la GCasa y la actividad lisosómica.
• La pérdida de la función de COMMD3 dio lugar a un aumento de la liberación extracelular de proteínas lisosómicas mediadas por las vesículas, lo que perjudicó la administración endolisosómica y causó una disfunción lisosómica.
• Se encontró que las variantes raras dentro de la familia de genes Commander estaban asociadas con un riesgo elevado de EP.

Conclusiones:

• Las proteínas COMMD y los complejos asociados juegan un papel crucial en el mantenimiento de la homeostasis lisosómica.
• Estos hallazgos sugieren que los genes COMMD y sus complejos relacionados pueden actuar como modificadores en la enfermedad de Parkinson y otros trastornos neurodegenerativos caracterizados por disfunción lisosómica.