Chimeras dirigidas a la deubiquitinasa basadas en USP28 para el tratamiento del cáncer

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Biología molecular
• Descubrimiento de drogas

Sus antecedentes:

• Las quimeras dirigidas a la deubiquitinasa (DUBTAC) representan una nueva estrategia terapéutica para estabilizar los supresores tumorales.
• El desarrollo actual de DUBTAC ha utilizado principalmente OTUB1 y USP7.
• Dirigirse a la estabilización de proteínas ofrece una nueva vía más allá de los enfoques terapéuticos convencionales.

Objetivo del estudio:

• Explorar el potencial de USP28 como deubiquitinasa (DUB) para el desarrollo de DUBTAC.
• Crear y evaluar los DUBTAC reclutadores de USP28 para la estabilización de las proteínas objetivo.
• Investigar el potencial terapéutico de los nuevos DUBTAC en el metabolismo del cáncer y los trastornos genéticos.

Principales métodos:

• Desarrollo de DUBTACs que reclutan USP28 utilizando un ligando USP28 no covalente.
• Evaluación de la eficacia de DUBTAC para estabilizar la proteína mutante ΔF508-CFTR.
• Creación y evaluación de los DUBTAC cGAS y los DUBTAC PPARγ para el reclutamiento de USP28.

Principales resultados:

• Los DUBTAC reclutadores de USP28 demostraron una eficacia comparable a los DUBTAC basados en OTUB1 y USP7 existentes en la estabilización de ΔF508-CFTR.
• Los DUBTAC reclutadores de cGAS USP28 estabilizaron el cGAS, mejoraron la vía cGAS-STING y produjeron efectos antiproliferativos.
• Los primeros en su clase de PPARγ DUBTAC estabilizaron exitosamente el PPARγ e inhibieron la proliferación de las células cancerosas.

Conclusiones:

• USP28 es un objetivo viable para el desarrollo de nuevos DUBTAC.
• Los DUBTAC que reclutan USP28 son prometedores para el tratamiento de afecciones que involucran ΔF508-CFTR, desregulación de la vía cGAS y metabolismo del cáncer.
• Esta investigación amplía la utilidad de los DUBTAC para la estabilización de proteínas dirigidas y ofrece nuevas estrategias terapéuticas.