Pipeline de descubrimiento de fármacos basado en MR2 presentado en la proteína oncogénica KRAS

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Biología estructural
• Química medicinal

Sus antecedentes:

• El descubrimiento de fármacos basado en fragmentos (FBDD) es crucial para atacar proteínas difíciles como KRAS.
• El mutante KRAS G12V es un objetivo oncogénico clave en el tratamiento del cáncer.

Objetivo del estudio:

• Para examinar una biblioteca de fragmentos contra KRAS G12V utilizando RMN.
• Desarrollar y validar un método de RMN rentable para la determinación de la estructura en FBDD.
• Aclarar los modos de unión de los fragmentos KRAS para los estudios de relación estructura-actividad (SAR).

Principales métodos:

• Selección por RMN de 890 fragmentos contra el KRAS G12V-GMP-PNP.
• Experimentos de titulación HSQC para la identificación de aciertos y la determinación de la afinidad.
• Cálculos de la estructura de reemplazo molecular por RMN (RMN2) utilizando un nuevo filtro basado en la relajación, eliminando la necesidad de etiquetado isotópico.

Principales resultados:

• Enlaces identificados de baja afinidad millimolar dentro de la región de conmutación KRAS SI/SII.
• Se determinaron con éxito 12 estructuras complejas de fragmentos de KRAS NMR2 utilizando el método no etiquetado isotópicamente y rentable.
• Validación de la exactitud de las estructuras de RMN2 con respecto a los métodos tradicionales.

Conclusiones:

• El enfoque NMR2 desarrollado racionaliza el FBDD al permitir una aclaración estructural rápida sin etiquetado isotópico.
• Este método proporciona conocimientos SAR críticos para optimizar los inhibidores de KRAS G12V.
• El estudio demuestra una tubería poderosa y rentable para atacar proteínas difíciles como KRAS.