La pérdida del integrador conduce a la formación de dsRNA que desencadena la respuesta al estrés integrado

Área de la Ciencia:

• Biología molecular
• La genética
• Biología celular

Sus antecedentes:

• El complejo Integrador (INT) es crucial para la transcripción de metazoos, específicamente para la terminación de la ARN polimerasa II (RNAPII) en promotores en pausa.
• Las mutaciones en las subunidades INT están relacionadas con enfermedades humanas, pero los mecanismos moleculares subyacentes siguen sin estar claros.
• Comprender el papel de la INT es vital para descifrar la patogénesis de la enfermedad.

Objetivo del estudio:

• Investigar las consecuencias del deterioro de la terminación mediada por el INT en los procesos celulares.
• Aclarar el vínculo molecular entre la deficiencia de INT y las enfermedades humanas.

Principales métodos:

• Agotamiento de las subunidades INT en las células humanas.
• Análisis de la actividad del RNAPII y la expresión génica.
• Detección del ARN de doble cadena (dsRNA) y de la activación de la respuesta integrada al estrés (ISR).
• Examen de las células derivadas de pacientes con mutaciones INT.

Principales resultados:

• El agotamiento INT desencadena la respuesta integrada al estrés (ISR).
• La pérdida de la función INT conduce a la terminación prematura del RNAPII, produciendo pre- ARNm aberrantes con intrones retenidos.
• Los retroelementos en los intrones retenidos generan dsRNA, activando la vía PKR/ATF4 y prolongando la ISR.
• Las células de los pacientes con mutaciones INT muestran acumulación de dsRNA y activación de ISR.

Conclusiones:

• El deterioro de la terminación mediada por el INT inicia una cascada que conduce a la ISR crónica.
• La activación crónica de la ISR debido a la deficiencia de INT está implicada en enfermedades humanas asociadas.
• Este estudio revela un nuevo mecanismo que conecta los defectos de terminación de la transcripción con la patología de la enfermedad.