Organoides hepáticos de varias zonas obtenidos de células madre pluripotentes humanas

Área de la Ciencia:

• Hepatología y Medicina Regenerativa
• Biología de las células madre
• Tecnología Organoide

Sus antecedentes:

• Las distintas subpoblaciones de hepatocitos están segregadas espacialmente a lo largo del eje portal-central, crucial para la función hepática.
• Los modelos in vitro existentes no han replicado esta arquitectura hepática zonal.
• Las moléculas bioactivas como el ascorbato y la bilirrubina están implicadas en la dirección de los destinos zonales de los hepatocitos.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar un modelo de organoide hepático autoensamblable y específico de la zona utilizando células madre pluripotentes inducidas por humanos.
• Para evaluar la polaridad y la función hepática zonales in vitro.
• Investigar los mecanismos moleculares que subyacen a la identidad zonal.

Principales métodos:

• Co-cultivo de progenitores hepáticos enriquecidos con ascorbato y bilirrubina derivados de células madre pluripotentes inducidas en humanos.
• Secuenciación de ARN de un solo núcleo para identificar las trayectorias de diferenciación de los hepatoblastos.
• Análisis epigenético y transcriptómico para aclarar la regulación molecular de la identidad zonal.
• Trasplante de organoides en ratas con inmunodeficiencia.

Principales resultados:

• Desarrolló un organoide hepático autoensamblable que exhibe funciones específicas de la zona (ciclo de la urea, glutatión, síntesis de glutamato).
• Se identificó una trayectoria de diferenciación de los hepatoblastos que define los hepatocitos periportales, interzonales y pericentrales.
• Se determinó que el enlace EP300 dependiente de ascorbato/bilirrubina con TET1/HIF1α orquesta la identidad zonal.
• Los organoides trasplantados mejoraron la supervivencia en ratas con ligadura de conductos biliares al reducir la hiperammonemia y la hiperbilirrubinaemia.

Conclusiones:

• El sistema organoide multizona desarrollado recapitula con éxito la arquitectura hepática humana in vitro.
• Este modelo sirve como una herramienta valiosa para estudiar el desarrollo del hígado, la homeostasis metabólica y la enfermedad.
• Los hallazgos proporcionan información sobre los mecanismos moleculares que controlan la zonificación del hígado.