Perturbar la transcripción de LSD1 y WNT para inducir sinérgicamente la diferenciación de la LMA

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Biología molecular
• Terapia contra el cáncer

Sus antecedentes:

• La diferenciación celular deteriorada es una característica clave de las neoplasias mieloides.
• La terapia de diferenciación, que utiliza agentes como ATRA y ATO, es eficaz en la leucemia promielocítica aguda, pero su aplicación más amplia en la LMA no está clara.

Objetivo del estudio:

• Investigar el potencial terapéutico de la combinación de la inhibición de LSD1 (LSD1i) y la inhibición de la quinasa GSK3 (GSK3i) para la leucemia mieloide aguda (LMA).
• Elucidar los mecanismos moleculares subyacentes que impulsan la diferenciación en las células de LMA tratadas con esta terapia combinada.

Principales métodos:

• Tratamiento de líneas celulares de LMA establecidas y células primarias de LMA humana con LSD1i y GSK3i simultáneos.
• Evaluación de la diferenciación terapéutica, la carga tumoral y la supervivencia en un modelo de ratón xenograft derivado del paciente.
• Estudios mecánicos que incluyen análisis de la expresión génica, inducción del factor de transcripción (IRF7, β-catenina) y análisis de la vía (interferón de tipo I, vía WNT).

Principales resultados:

• La combinación de LSD1i y GSK3i promovió de manera robusta la diferenciación terapéutica en las células de LMA.
• Esta combinación redujo la carga tumoral y prolongó significativamente la supervivencia en un modelo de ratón con LMA preclínica.
• Mecanísticamente, el tratamiento activó la vía de interferón de tipo I y suprimió la señalización pro- oncogénica de WNT y los genes del ciclo celular.

Conclusiones:

• La inhibición simultánea de LSD1 y GSK3 representa una estrategia terapéutica prometedora para la LMA.
• La terapia combinada vuelve a conectar los programas de transcripción para suprimir la estructura del tallo y promover la diferenciación, con implicaciones potenciales para otros cánceres impulsados por WNT.