Inhibición de la glicolisis y alteración de la interacción entre las proteínas mitocondriales HK2-VDAC1 utilizando...

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• En el campo de la oncología
• Química medicinal

Sus antecedentes:

• El cáncer de mama triple negativo (TNBC) muestra una alta dependencia de la glucólisis aeróbica para la proliferación.
• La sobreexpresión de la hexokinasa 2 (HK2) en el TNBC promueve el crecimiento tumoral y la resistencia a la apoptosis a través de la interacción con VDAC1.
• Dirigirse a la interacción HK2-VDAC1 presenta un desafío terapéutico en el CNT.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar una nueva sonda bifuncional de color rojo lejano capaz de dirigirse a HK2 en las mitocondrias TNBC.
• Para investigar la capacidad de la sonda para interrumpir la interacción HK2-VDAC1 e inhibir la glucólisis mitocondrial.
• Evaluar la eficacia terapéutica y la actividad antiproliferativa de la sonda en modelos de CNT.

Principales métodos:

• Modificación de la londamina (LND) con un complejo de iridio para crear la sonda 1.
• Utilizando la sonda 1 para distinguir las células TNBC mediante la detección de HK2 mitocondrial.
• Evaluar el impacto de la sonda 1 en la interacción HK2-VDAC1, los poros de transición de permeabilidad mitocondrial (MPTP), la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y la apoptosis.
• Evaluación de la actividad antiproliferativa de la sonda 1 en un modelo de ratón TNBC.

Principales resultados:

• La sonda 1 distinguió con éxito las células TNBC de las células normales al apuntar a la HK2 mitocondrial.
• La sonda inhibió efectivamente la glucólisis mitocondrial y interrumpió la interacción HK2-VDAC1.
• La interrupción de HK2-VDAC1 condujo a un aumento de la interacción Bax-VDAC1, a la apertura de MPTP, a la generación de ROS y a una mayor apoptosis.
• La sonda 1 demostró una actividad antiproliferativa superior en comparación con la LND en un modelo de ratón TNBC sin toxicidad manifiesta.

Conclusiones:

• La sonda del complejo de iridio (III) desarrollada (1) es un agente prometedor para el tratamiento del CNT.
• La sonda 1 inhibe efectivamente la glucólisis mitocondrial al dirigirse a la interacción HK2-VDAC1.
• Este enfoque conduce a la disfunción mitocondrial y promueve la apoptosis de las células cancerosas, ofreciendo una estrategia terapéutica potencial para el TNBC.