Reconocimiento de sustratos y mecanismo de escisión de la proteasa de la viruela del mono, proteasa del núcleo

Área de la Ciencia:

• Virología
• Biología estructural
• Química medicinal

Sus antecedentes:

• Los virus de la viruela, incluida la viruela y la mpox, son amenazas significativas para la salud humana.
• La proteasa del núcleo del virus de la viruela (CorePro) es crucial para la maduración viral y un objetivo antiviral conservado.
• La estructura tridimensional de Core^Pro era desconocida anteriormente, lo que obstaculizaba el desarrollo de fármacos.

Objetivo del estudio:

• Para determinar la estructura del virus mpox Core^Pro en su forma apo y en complejo con un inhibidor.
• Caracterizar el mecanismo catalítico y el modo de unión al sustrato de CorePro.
• Diseñar y desarrollar nuevos inhibidores peptidomiméticos dirigidos a Core^Pro para la actividad antipoxvirus de amplio espectro.

Principales métodos:

• Se utilizó la cristalografía de rayos X para determinar las estructuras del virus de la apo-pox Core^Pro y su complejo con aloxistatina.
• Caracterización del estado intermedio catalítico utilizando un derivado aldehído de un sustrato natural (I-G18).
• Diseño de fármacos basado en la estructura de inhibidores peptidomiméticos con una ojiva de nitrilo dirigida a la cisteína catalítica (Cys328).

Principales resultados:

• La estructura reveló que el núcleo Pro forma un homodímero con un pliegue único de "pareja de baile".
• La unión al sustrato induce un cambio conformacional en el sitio activo de cerrado a abierto.
• Los inhibidores peptidomiméticos diseñados demostraron una potente inhibición (CI < sub> 50 < sub> 44, 9 - 100, 3 nM) y una amplia actividad antipoxviral.

Conclusiones:

• Las estructuras determinadas proporcionan información crítica sobre el mecanismo del núcleo y las relaciones estructura-actividad.
• Los nuevos inhibidores peptidomiméticos son prometedores para el desarrollo de terapias antivirales de amplio espectro contra las infecciones por poxvirus.
• Este trabajo sienta las bases para el futuro descubrimiento de fármacos antivirales dirigidos a las proteasas del poxvirus conservadas.