Las tasas de mutación humana de novo a partir de una referencia de pedigrí de cuatro generaciones

Área de la Ciencia:

• La genómica
• La genética humana
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• La estimación precisa de las tasas de mutación de novo (DNM) en humanos es crucial para comprender la variación genética y la enfermedad.
• Los estudios anteriores estaban limitados por las capacidades incompletas de secuenciación y fase del genoma.

Objetivo del estudio:

• Caracterizar exhaustivamente el espectro y la tasa de ADN humano utilizando tecnologías avanzadas de secuenciación.
• Investigar la influencia de las características genómicas, como el contenido de repetición, en las tasas de mutación.
• Para determinar el sesgo paterno y los orígenes poscigóticos de los DNM germinales.

Principales métodos:

• Utilizó cinco tecnologías complementarias de secuenciación de lectura corta y larga para fases y ensamblar más del 95% de los genomas humanos diploides.
• Se analizó una familia de cuatro generaciones y veintiocho miembros (CEPH 1463) para la detección de la variante de novo.
• Mapas de recombinación integrados de alta resolución para correlacionar eventos de mutación con cruces meióticos.

Principales resultados:

• Se estiman entre 98 y 206 DNMs por transmisión, con tasas específicas para variantes de un solo nucleótido, indels, variantes estructurales y mutaciones centroméricas.
• Se identificaron repeticiones en tándem cortas y repeticiones en tándem de número variable como altamente mutables, con 32 loci que muestran mutaciones recurrentes.
• Se demostró que las tasas de DNM varían significativamente en función del contenido de repetición, la longitud y la identidad de la secuencia, con un fuerte sesgo paterno (75-81%) para las mutaciones de la línea germinal.
• Se estima que el 16% de las variantes de novo de un solo nucleótido son de origen poscigótico, sin sesgo paterno.

Conclusiones:

• El estudio proporciona un conjunto de datos del genoma familiar cercano a los telómeros de alta resolución como un conjunto de verdades para comprender la variación genética humana.
• El contenido de repetición genómica es un determinante importante de las tasas de mutación, y una fracción sustancial de las mutaciones surgen postzigóticamente.
• A pesar de un fuerte sesgo paterno en las mutaciones de la línea germinal, los eventos poscigóticos contribuyen significativamente a la variación de novo sin este sesgo.