Cartografía espacial de la plasticidad transcriptómica en el cáncer de páncreas metastásico

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• La genómica
• Biología del cáncer

Sus antecedentes:

• La resistencia al tratamiento del cáncer de páncreas a menudo se debe a metástasis sistémicas.
• Comprender la heterogeneidad transcriptómica en un contexto espacial es crucial pero poco estudiado.
• El microambiente tumoral (TME) juega un papel importante en la progresión del cáncer.

Objetivo del estudio:

• Para crear mapas espaciales de alta resolución de estados de linaje de células cancerosas, arquitectura clonal y el TME.
• Investigar los cambios transcriptómicos durante la metástasis y su correlación con la EMT.
• Identificar los mecanismos subyacentes a la recalcitrancia terapéutica en el cáncer de páncreas.

Principales métodos:

• Transcriptomía de resolución espacial en 55 muestras de tumores primarios y metástasis (hígado, pulmón, peritoneo) de 13 pacientes.
• Construcción del árbol filogenético utilizando variaciones inferidas del número de copias.
• Validación ortogonal y entre especies utilizando tejidos de ratón y organoides derivados de pacientes.

Principales resultados:

• Cambios transcriptómicos discernibles en los estados de linaje de células cancerosas entre los sitios primarios y metastásicos, especialmente entre el hígado y el pulmón.
• Coexistencia de múltiples estados de linaje tumoral dentro de los tejidos, incluidas metástasis concurrentes en el mismo órgano.
• Correlación entre estados de linaje específicos (por ejemplo, "basal") y características distintas de TME, como la proximidad a los fibroblastos miofibroblásticos asociados al cáncer (myCAF) que expresan TGFB1.
• Asociación de células basal-como el cáncer con myCAFs y la exclusión de las células plasmáticas, mediada por la señalización CXCR4-CXCL12, que conduce a la exclusión inmune.

Conclusiones:

• El cáncer de páncreas presenta una profunda heterogeneidad transcriptómica y interacciones microambientales dinámicas.
• El mapeo transcriptómico espacial revela trayectorias evolutivas específicas del paciente y la diseminación clonal.
• La comprensión de estas dinámicas espaciales y microambientales es clave para abordar el cáncer de páncreas resistente al tratamiento.