El heterodímero BMAL1-HIF2A modula las variaciones circadianas de la lesión del miocardio

Área de la Ciencia:

• Biología cardiovascular
• Cronología
• La medicina molecular

Sus antecedentes:

• El infarto agudo del miocardio es un problema de salud mundial.
• La gravedad de la lesión cardíaca en el infarto de miocardio muestra variación circadiana, con peores resultados en los eventos matutinos.
• La base molecular de estas variaciones diurnas en la lesión cardíaca no se comprende bien.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar los mecanismos moleculares que impulsan las variaciones circadianas en la lesión del miocardio.
• Investigar el papel del factor de transcripción circadiano BMAL1 en la regulación de la lesión cardíaca.
• Identificar posibles objetivos terapéuticos para la cardioprotección basados en los ritmos circadianos.

Principales métodos:

• Microscopía crioelectrónica (crio-EM) para determinar la estructura del complejo BMAL1-HIF2A-ADN.
• Se investigó la interacción entre BMAL1 y el factor inducible a la hipoxia 2 alfa (HIF2A).
• Identificó la anfiregulina (AREG) como un gen objetivo del complejo BMAL1-HIF2A.

Principales resultados:

• BMAL1 forma un heterodímero diurno con HIF2A, que vincula los ritmos circadianos y la señalización de la hipoxia.
• El complejo BMAL1-HIF2A mejora la actividad transcripcional de HIF2A y la estabilidad de las proteínas.
• Se identificó a la anfiregulina (AREG) como un objetivo rítmico crítico para las variaciones diurnas de la lesión miocárdica.
• La orientación farmacológica de la vía BMAL1-HIF2A-AREG demostró una cardioprotección dependiente de la fase circadiana.

Conclusiones:

• Un nuevo mecanismo molecular que involucra a BMAL1 y HIF2A explica las variaciones circadianas en la lesión miocárdica.
• La vía BMAL1-HIF2A-AREG es un regulador clave de los resultados del ataque cardíaco diurno.
• Las intervenciones farmacológicas basadas en el reloj circadiano son prometedoras para el tratamiento de la cardiopatía isquémica.