Neoantígenos derivados de un empalme erróneo y TCRs afines en leucemias con mutantes del factor de empalme

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Inmunología
• Biología molecular
• Genómica del cáncer

Sus antecedentes:

• Las mutaciones somáticas en los factores de empalme de ARN son comunes en los cánceres, lo que lleva a isoformas de ARNm aberrantes.
• Estas alteraciones de empalme pueden generar neoantígenos tumorales únicos, que son objetivos para el sistema inmunológico.
• Comprender estos neoantígenos es crucial para desarrollar inmunoterapias dirigidas contra el cáncer.

Objetivo del estudio:

• Identificar los neoantígenos derivados de las alteraciones recurrentes del empalme del ARN en las neoplasias mieloides.
• Aislar y caracterizar los receptores de células T (TCR) reactivos a estos neoantígenos derivados del empalme.
• Evaluar el potencial de las células T diseñadas por TCR para atacar la leucemia con mutaciones de empalme específicas.

Principales métodos:

• Se utilizaron dextrámeros del complejo de histocompatibilidad mayor del péptido (MHC) con código de barras para el aislamiento de TCR reactivo al neoantígeno.
• Se recogieron muestras de donantes sanos, pacientes con cáncer mieloide activo y trasplante de células madre post-alogénicas.
• Las células T modificadas con TCR identificados y evaluaron su reconocimiento y actividad citotóxica contra las células cancerosas.

Principales resultados:

• Neoantígenos identificados de buena fe traducidos de alteraciones de empalme estereotipadas impulsadas por mutaciones asociadas a la leucemia.
• Se han detectado células T CD8+ reactivas a los neoantígenos en pacientes con tumores malignos mieloides activos que presentan una función citotóxica deteriorada.
• Las células T diseñadas con TCRs dirigidas a los neoantígenos inducidos por el mutante SRSF2 demostraron reconocimiento específico y citotoxicidad de la leucemia mutante SRSF2.

Conclusiones:

• Los eventos recurrentes de mal empalme de ARN sirven como fuente de neoantígenos públicos procesables en las leucemias mieloides.
• Estos hallazgos proporcionan una prueba de concepto para redirigir genéticamente las células T a los neoantígenos derivados de las alteraciones del empalme del ARN.
• Este enfoque es prometedor para las nuevas estrategias inmunoterapéuticas contra los cánceres con mutaciones del factor de empalme.