Descubrimiento de inhibidores selectivos de residuos a través de bibliotecas químicas codificadas en ADN covalente...

Área de la Ciencia:

• Química medicinal
• Biología Química
• Descubrimiento de drogas

Sus antecedentes:

• Las moléculas pequeñas covalentes son vitales para la terapia de precisión debido a su alta selectividad y potencia.
• La tecnología de biblioteca química codificada por ADN covalente (CoDEL) avanza en el descubrimiento de fármacos covalentes, pero tiene limitaciones en el enfoque de residuos y la diversidad de ojivas.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar un método para la identificación de inhibidores covalentes selectivos de residuos mediante el uso de CoDEL con diversas ojivas.
• Para expandir el espacio objetivo para medicamentos covalentes y mejorar la terapia de precisión.

Principales métodos:

• Evaluación sistemática de 17 ojivas contra 9 aminoácidos nucleófilos en el FGFR2.
• Construcción de CoDEL con 24,8 millones de compuestos para el cribado de inhibidores.
• Identificación de inhibidores covalentes dirigidos a los residuos de cisteína, lisina, arginina y ácido glutámico.

Principales resultados:

• Descubrimiento de inhibidores covalentes activos dirigidos a múltiples residuos de aminoácidos, incluida la lisina, la arginina y el ácido glutámico.
• Identificación de un inhibidor dirigido a la lisina que activa un nuevo sitio reactivo.
• Desarrollo de un inhibidor dirigido a la arginina con selectividad de subtipo que supere la resistencia a los medicamentos.
• Validación del ácido glutámico como sitio farmacológico para la inhibición covalente.

Conclusiones:

• La plataforma CoDEL desarrollada con diversas ojivas expande significativamente el alcance del descubrimiento de fármacos covalentes.
• Este enfoque ofrece potencial para desarrollar nuevos fármacos covalentes contra objetivos previamente no farmacológicos.
• Los hallazgos allanan el camino para aplicaciones más amplias de la terapia de precisión a través del diseño avanzado de fármacos covalentes.