La inhibición selectiva de la mecanosensibilidad estromal suprime la fibrosis cardíaca

Área de la Ciencia:

• Biología cardiovascular
• Investigación de la fibrosis
• Mecanobiología

Sus antecedentes:

• Las señales biofísicas de la matriz extracelular regulan la activación y la diferenciación de los fibroblastos.
• El papel de la mecanosensibilidad de la matriz en la supresión de la fibrosis cardiovascular no se comprende completamente.

Objetivo del estudio:

• Investigar si la modulación de las señales de mecanosensibilidad de la matriz puede suprimir la fibrosis cardiovascular.
• Identificar los mecanosensores clave en los fibroblastos cardíacos y evaluar las dianas terapéuticas.

Principales métodos:

• Metaanálisis de conjuntos de datos de secuenciación de células individuales para identificar los mecanosensores de los fibroblastos.
• Inhibición farmacológica de la SRC quinasa (mediante el uso de saracatinib) y de la vía TGFβ.
• Evaluación de los cambios transcriptómicos, morfológicos y metabólicos en los fibroblastos.
• Evaluación de la función contráctil en tejidos cardíacos diseñados y un modelo de ratón de insuficiencia cardíaca.

Principales resultados:

• SRC, una tirosina quinasa asociada a la adhesión focal, fue identificada como un mecanosensor enriquecido con fibroblastos.
• La doble inhibición de SRC y TGFβ reprimía sinérgicamente los programas de genes profibróticos mediante la inhibición de la vía MRTF-SRF.
• El tratamiento combinado alivió la disfunción contráctil en los tejidos cardíacos fibróticos y en un modelo de ratón de insuficiencia cardíaca.

Conclusiones:

• Dirigirse a la mecanosensibilidad estromal mediada por SRC junto con la señalización de TGFβ ofrece una estrategia terapéutica potencial para la fibrosis cardiovascular.
• Esta doble inhibición promueve un cambio hacia la quiescencia de los fibroblastos, mitigando la fibrosis y mejorando la función cardíaca.