Objetivo de la interacción SHOC2-RAS en cánceres con mutación RAS

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Biología molecular
• Descubrimiento de drogas

Sus antecedentes:

• Las mutaciones activadoras en los genes del sarcoma de rata (RAS) son factores oncogénicos comunes en los cánceres humanos.
• Si bien los inhibidores de KRAS están surgiendo, todavía se necesitan terapias efectivas para los mutantes NRAS ((Q61*), prevalentes en el melanoma.

Objetivo del estudio:

• Identificar las dependencias en los tumores RAS (Q61*).
• Descubrir y desarrollar nuevos agentes terapéuticos dirigidos a la interacción SHOC2-RAS.

Principales métodos:

• SHOC2 identificado como una dependencia en los tumores RAS ((Q61*).
• Se utilizó la estructura co-cristalina de rayos X para dilucidar la interacción NRAS ((Q61R) -SHOC2).
• Se realizó un cribado in vitro de alto rendimiento para detectar pequeñas moléculas dirigidas a SHOC2.
• Optimización basada en la estructura para desarrollar un compuesto de herramientas.

Principales resultados:

• SHOC2 se identificó como una dependencia de una manera dependiente del estado de los nucleótidos y agnóstica de la isoforma.
• Se confirmó una interacción directa entre el NRAS ((Q61R) oncogénico y el SHOC2 mediante cristalografía de rayos X.
• Se descubrieron pequeñas moléculas que inhiben la interacción SHOC2-NRAS ((Q61*).
• Un compuesto de herramienta demostró la inhibición de la señalización y la proliferación de MAPK en modelos de cáncer mutante de RAS, en particular NRAS ((Q61*).

Conclusiones:

• La interacción de la proteína SHOC2-RAS es un objetivo farmacológico para la terapia del cáncer.
• Este estudio proporciona una base para el desarrollo de nuevas terapias dirigidas a la vía de señalización RAS.
• Dirigirse a SHOC2 ofrece una estrategia prometedora para el tratamiento de cánceres mutantes NRAS.