Orientación covalente en todo el proteoma de residuos ácidos con aziridinas N-arilo sintonizables

Área de la Ciencia:

• Biología Química
• Descubrimiento de drogas
• Proteomía

Sus antecedentes:

• Los grupos de carboxilato en los ácidos aspartico y glutámico son cruciales para la función de las proteínas y son comunes en las drogas diana.
• Dirigirse a estos residuos ácidos para la inhibición covalente es un área poco explorada en el descubrimiento de fármacos.

Objetivo del estudio:

• Introducir las N-aril aziridinas como un andamio sintonizable para el objetivo covalente quimioselectivo de los carboxilatos.
• Identificar y validar los inhibidores covalentes de los residuos ácidos en las proteínas clave.

Principales métodos:

• Síntesis y selección de una biblioteca de aziridina de N-piridinio.
• Quimioproteómica para la desconvolución del objetivo y la identificación del impacto.
• Acoplamiento cruzado catalizado por Ni para la evolución de fragmentos y la mejora de la afinidad.

Principales resultados:

• Identificación de las N-aril aziridinas dirigidas a los aspartatos y los glutamatos en MTCH2, RUFY1 y DHCR24.
• Las aziridinas N-arilo optimizadas mostraron una mayor afinidad por MTCH2 y RUFY1.
• Compuesto 5b modificado selectivamente RUFY1, que interrumpe el tráfico endosómico y el reciclaje de receptores.

Conclusiones:

• Las N-aril aziridinas son andamios versátiles para la orientación covalente de los carboxilatos.
• Esta estrategia amplía las posibilidades de descubrimiento de ligandos covalentes contra residuos ácidos.
• Potencial demostrado para modular la función de las proteínas a través de la modificación covalente selectiva.