METTL3 es esencial para los beneficios del ejercicio en la cardiomiopatía diabética

Área de la Ciencia:

• Biología cardiovascular
• La medicina molecular
• La epigenética

Sus antecedentes:

• La miocardiopatía diabética (MCD) perjudica la función cardíaca, y aunque el ejercicio ofrece beneficios, los mecanismos moleculares subyacentes no se comprenden completamente.
• La modificación del ARN de la N6-metiladenosina (m6A) juega un papel en la salud y la enfermedad cardiacas, pero su participación específica en la DiaCM y la respuesta al ejercicio no está clara.

Objetivo del estudio:

• Aclarar el papel de la N6-adenosina-metiltransferasa tipo 3 (METTL3) y sus objetivos posteriores en los beneficios cardíacos del ejercicio en la cardiomiopatía diabética (DiaCM).
• Investigar el METTL3 y el YBX1 como posibles objetivos terapéuticos para la DiaCM.

Principales métodos:

• Investigaron los niveles de METTL3 y m6A en pacientes humanos con DiaCM y en modelos de ratón con DiaCM inducido, evaluando los efectos del ejercicio y la manipulación de METTL3 (noqueo/ sobreexpresión).
• Se utilizó la secuenciación de ARN para identificar los efectores aguas abajo de METTL3, centrándose en YBX1, y examinó el papel de YBX1 a través de la sobreexpresión / noqueo en los cardiomiocitos DiaCM.
• Se evaluó el impacto de la activación de METTL3 a través de pequeñas moléculas en la función cardíaca en DiaCM.

Principales resultados:

• Los niveles cardíacos de METTL3 y m6A se redujeron en pacientes con DiaCM y en ratones, pero aumentaron con el ejercicio.
• Los beneficios cardíacos inducidos por el ejercicio en DiaCM fueron dependientes de METTL3; la sobreexpresión de METTL3 mejoró la función cardíaca, mientras que el knockout abolió los beneficios del ejercicio.
• METTL3 mejoró la función cardíaca mediante la regulación al alza de YBX1 de una manera dependiente de m6A, activando Nrf2 y reduciendo el estrés oxidativo, efectos imitados por la sobreexpresión de YBX1 y bloqueados por la eliminación de YBX1.

Conclusiones:

• METTL3 es esencial para los efectos cardioprotectores del ejercicio en DiaCM.
• La regulación al alza de YBX1 mediada por METTL3 y la posterior activación de Nrf2 representan un mecanismo clave para los beneficios del ejercicio en DiaCM.
• METTL3 y YBX1 se identifican como objetivos terapéuticos prometedores para el tratamiento de la cardiomiopatía diabética.