Seguimiento celular multigeneracional de la replicación del ADN y el daño hereditario del ADN

Área de la Ciencia:

• Biología celular
• La genómica
• Investigación sobre el cáncer

Sus antecedentes:

• La heterogeneidad celular es fundamental para la vida, influyendo en el desarrollo, la evolución del tumor y las respuestas a los medicamentos.
• Comprender los orígenes y la propagación de la variación de célula a célula es crucial pero desafiante.
• Los análisis retrospectivos de la genómica del cáncer luchan para resolver la aparición y la herencia de la heterogeneidad celular.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar cómo las perturbaciones oncogénicas inducen la asimetría celular hermana y la heterogeneidad fenotípica.
• Desarrollar un marco para diseccionar la plasticidad fenotípica a nivel de una sola célula.
• Investigar los procesos celulares relevantes para el desarrollo temprano del cáncer.

Principales métodos:

• Seguimiento multigeneracional de una sola célula utilizando proteínas etiquetadas endógenamente.
• Edición dual del genoma basado en CRISPR para el seguimiento simultáneo de la replicación del ADN y las lesiones hereditarias del ADN.
• Análisis de linaje con resolución temporal combinado con tinción iterativa para marcadores de daño del ciclo celular y del ADN, y transcriptómica de una sola célula.

Principales resultados:

• Seguimiento detallado de árboles de linaje celular hasta cuatro generaciones en células de crecimiento asincrónico.
• Reveló la dinámica de replicación y reparación, la herencia de daños y el surgimiento de la heterogeneidad de células hermanas a través de múltiples generaciones.
• Delineó cómo los eventos oncogénicos desencadenan rutas distintas a la poliploidización, afectando la integridad del genoma.

Conclusiones:

• El estudio proporciona un nuevo marco para diseccionar la plasticidad fenotípica y la heterogeneidad celular.
• Mecanismos identificados por los cuales las perturbaciones oncogénicas impulsan la asimetría celular y diversos resultados celulares.
• Ofrece información sobre los eventos celulares tempranos durante el desarrollo del cáncer.