Antisentido oligonucleótido jacifusen para FUS-ALS: una serie de casos abiertos multicéntricos iniciados por el...

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• La genética
• Farmacología

Sus antecedentes:

• Las variantes patógenas en el gen fusionado en sarcoma (FUS) causan esclerosis lateral amiotrófica (ELA), a menudo con un mecanismo de ganancia de función.
• Jacifusen, un oligonucleótido antisentido, se dirige al pre-ARNm de FUS y ha demostrado potencial en estudios preclínicos y tempranos en humanos para FUS-ALS.
• Este estudio tuvo como objetivo evaluar aún más la seguridad y eficacia de jacifusen en individuos con FUS-ALS a través de un programa de acceso ampliado.

Objetivo del estudio:

• Evaluar la seguridad y tolerabilidad de jacifusen administrado por vía intratecal en pacientes con SLA-FUS.
• Evaluar el impacto de jacifusen en los biomarcadores de la neurodegeneración, incluidos los niveles de la cadena ligera de los neurofilamentos en el líquido cefalorraquídeo (LCR).
• Explorar los posibles efectos clínicos de jacifusen en el deterioro funcional y la patología de la proteína FUS en la ELA FUS.

Principales métodos:

• Un programa de acceso ampliado que involucra a 12 participantes con variantes de FUS y síntomas de enfermedad de la neurona motora.
• Inyecciones intratecales en serie de jacifusen, con dosis que aumentan hasta los 120 mg mensuales.
• Las evaluaciones de seguridad incluyeron monitoreo de eventos adversos y análisis de LCR; la eficacia se midió por niveles de NfL y puntuaciones ALSFRS-R; se realizó un análisis post mortem de tejido del SNC.

Principales resultados:

• Jacifusen fue generalmente bien tolerado, con efectos adversos manejables como dolor de espalda y dolor de cabeza.
• Los niveles de NfL en la LCR disminuyeron hasta en un 82,8% después de 6 meses de tratamiento, lo que indica una reducción de la lesión axonal.
• Si bien la mayoría de los participantes experimentaron un deterioro funcional, uno mostró una recuperación significativa y otro permaneció asintomático con mejores hallazgos electrofisiológicos; el análisis post-mortem reveló niveles reducidos de proteína FUS.

Conclusiones:

• Los hallazgos sugieren que jacifusen es un tratamiento potencialmente seguro y eficaz para la ELA-FUS.
• Jacifusen demostró una reducción en un biomarcador clave de la neurodegeneración y mostró señales clínicas prometedoras en algunos pacientes.
• Se requiere una mayor evaluación de la eficacia de jacifusen y actualmente se está investigando en un ensayo clínico en curso.