La interrupción de la comunicación sarcomero- mitocondrial mediada por cTnT tiene como resultado una miocardiopatía dilatada

Área de la Ciencia:

• Biología cardiovascular
• Biología mitocondrial
• Cardiología genética

Sus antecedentes:

• La cardiomiopatía dilatada (DCM) tiene influencias genéticas significativas, con una disfunción mitocondrial implicada en su progresión.
• La interacción entre los sarcomeres y las mitocondrias es crucial para la función cardíaca, sin embargo, los mecanismos que vinculan el estrés mitocondrial con la DCM siguen sin estar claros.
• Este estudio investiga cómo la desregulación cardíaca de la troponina T (cTnT) tiene un impacto en la comunicación sarcomero- mitocondrial en la DCM.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar el papel de una nueva variante cTnT (p.K185E) en la DCM familiar.
• Investigar el impacto de esta variante en la comunicación sarcomero-mitocondrial y la dinámica mitocondrial.
• Identificar posibles objetivos terapéuticos para la DCM asociada con la disfunción mitocondrial.

Principales métodos:

• Se utilizaron células madre pluripotentes inducidas (iPSC) de pacientes con DCM y edición de CRISPR-Cas9.
• Se estableció un modelo de ratón knock-in con una variante ortóloga de cTnT.
• Fenotipos analizados en cardiomiocitos derivados de iPSC, organoides cardíacos y ratones utilizando técnicas multiómicas y de imágenes.

Principales resultados:

• Se identificó una nueva variante patógena cTnT (p.K185E) en la DCM familiar.
• Se observaron trastornos del sarcomero, fragmentación mitocondrial y disfunción en células y modelos derivados de pacientes.
• Se demostró que la variante cTnT interrumpe la interacción de la proteína 14-3-3, lo que lleva a una señalización RAS/RAF1-p44/42 aberrante y a la fisión mitocondrial.

Conclusiones:

• La variante cTnT (p.K185E) causa DCM al interrumpir el cruce sarcomero-mitocondrial a través del eje 14-3-3/RAS/RAF1/p44/42/DRP1/MFF.
• Este mecanismo tiene como resultado una fragmentación mitocondrial excesiva y una disfunción cardíaca.
• Dirigirse a las proteínas 14-3-3 y la quinasa p44/42 presenta una estrategia terapéutica potencial para la DCM.