Terapia génica in vivo con células madre hemopoyéticas facilitada por el tráfico postnatal

Área de la Ciencia:

• * Biología molecular
• * Terapia génica
• * Hematología

Sus antecedentes:

• * La terapia génica ex vivo mediada por el vector lentiviral (LV) para las células madre y progenitoras hematopoyéticas (HSPC) ofrece una cura potencial para las enfermedades genéticas.
• * Los métodos ex vivo actuales requieren una manipulación compleja y el acondicionamiento del paciente, lo que plantea desafíos significativos.
• * Un enfoque in vivo podría simplificar el tratamiento y superar los obstáculos existentes.

Objetivo del estudio:

• * Investigar la viabilidad de la administración in vivo de genes a los HSPC mediante administración sistémica de LV en ratones recién nacidos.
• * Mejorar la eficiencia de la transferencia génica y evaluar el potencial de injerto y multilineación a largo plazo de los HSPC transducidos.
• * Evaluar la eficacia terapéutica de la terapia génica HSPC in vivo en modelos de enfermedades genéticas relevantes.

Principales métodos:

• * Administración sistémica de un vector lentiviral protegido de fagocitosis en ratones recién nacidos.
• * Seguimiento de los HSPC modificados genéticamente desde el hígado hasta la médula ósea y evaluación de su potencial de injerto mediante trasplante en serie.
• * Análisis de seguimiento clonal para confirmar el resultado multilineaje a largo plazo de los HSPC transducidos.
• * Prueba de la estrategia in vivo en modelos de ratón de deficiencia de adenosina desaminasa, osteopetrosis autosómica recesiva y anemia de Fanconi.

Principales resultados:

• * Se logró la entrega exitosa de genes in vivo a los HSPC de buena fe, facilitada por su tráfico desde el hígado a la médula ósea.
• * Los LV protegidos de fagocitosis mejoraron la eficiencia de la transferencia génica, permitiendo el injerto multilineaje a largo plazo y la salida confirmada por el seguimiento clonal.
• * La movilización de HSPC mejoró la transferencia génica, ampliando la ventana terapéutica, aunque la eficiencia de la transducción disminuyó con la edad.
• * La estrategia demostró eficacia en modelos de ratón, en particular la corrección de los HSPC en la anemia de Fanconi, previniendo la insuficiencia de la médula ósea.

Conclusiones:

• * La transferencia de genes in vivo a los HSPC es factible en ratones recién nacidos, aprovechando los patrones naturales de tráfico celular.
• * El método desarrollado utilizando LV blindados y movilización es eficiente y apoya el injerto a largo plazo.
• * Este enfoque in vivo tiene un potencial traslacional significativo para el tratamiento de diversas enfermedades genéticas en humanos, reflejando la abundancia de HSPC circulantes poco después del nacimiento.