Medicamentos de proteínas de afinidad de ingeniería química para la terapia de cáncer dirigida covalente

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Biología Química
• En el campo de la oncología

Sus antecedentes:

• Las proteínas de afinidad son prometedoras para la orientación tumoral, pero enfrentan desafíos con el aclaramiento rápido y la acumulación tumoral debido a su pequeño tamaño.
• La orientación covalente ofrece una solución mediante la creación de un enlace irreversible, desacoplando los efectos del fármaco de la farmacocinética.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar una estrategia de modificación química para crear fármacos proteicos de afinidad covalentemente dirigidos.
• Demostrar la eficacia de esta estrategia mediante el uso de fármacos de proteínas afibody y monobody.

Principales métodos:

• Proteínas de afinidad diseñadas con un vinculante de intercambio de fluoruro de azufre (SuFEx) basado en maleimida sustituida por fluorosulfato de arilo (MFS).
• Se ha probado la unión covalente, la captación celular, la retención tumoral y la inhibición del crecimiento tumoral in vitro y en modelos de ratón.

Principales resultados:

• El afibodi modificado por MFS logró más del 72% de unión covalente a HER2 y un aumento del 185% en la absorción celular in vitro.
• Los afibodies covalentes mostraron una retención tumoral 2,01 veces mayor y una inhibición casi completa del crecimiento tumoral en ratones.
• Se observó una eficacia similar para el monocuerpo armado con MFS-linker dirigido al EGFR.

Conclusiones:

• Una estrategia de modificación química fácil permite la creación de fármacos de proteína de afinidad covalentemente dirigidos.
• Este enfoque proporciona una plataforma general para la terapéutica de proteínas, acelerando potencialmente las aplicaciones en diversas enfermedades.