BBO-10203 inhibe el crecimiento tumoral sin inducir hiperglucemia mediante el bloqueo de la interacción RAS-PI3Kα

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Biología molecular
• Farmacología

Sus antecedentes:

• La fosfoinositida 3-kinasa α (PI3Kα) es una enzima clave de señalización implicada en varios tipos de cáncer.
• La activación de PI3Kα mediada por RAS juega un papel crucial en el desarrollo y la progresión tumoral.
• Las mutaciones oncogénicas en PIK3CA, KRAS y la amplificación / sobreexpresión de HER2 son factores comunes en múltiples tipos de tumores.

Objetivo del estudio:

• Evaluar la eficacia de BBO-10203, un inhibidor de PI3Kα disponible por vía oral, en modelos de cáncer preclínicos.
• Investigar el mecanismo de acción de BBO-10203, centrándose en su unión específica al dominio de unión RAS de PI3Kα.
• Evaluar el potencial de BBO-10203 como monoterapia y en combinación con otros agentes dirigidos.

Principales métodos:

• BBO-10203 se administró por vía oral en modelos de cáncer preclínicos.
• Se evaluó la inhibición de la activación de PI3Kα en tumores con mutaciones o amplificaciones oncogénicas específicas.
• La inhibición del crecimiento tumoral se evaluó en varios tipos de tumores, incluidos aquellos con mutaciones de KEAP1 y STK11.
• Las terapias combinadas incluyeron inhibidores de CDK4/ 6, ER, HER2 y KRAS- G12C.

Principales resultados:

• BBO-10203 se une covalentemente y específicamente al dominio de unión RAS de PI3Kα, impidiendo su activación por las proteínas RAS.
• El fármaco demostró inhibición de PI3Kα en tumores con mutaciones oncogénicas de KRAS, PIK3CA o amplificación/ sobreexpresión de HER2.
• Se observó una inhibición significativa del crecimiento tumoral en varios tipos de tumores.
• Se observó una mayor eficacia en las terapias combinadas, particularmente en los tumores con mutaciones de KEAP1 y STK11.

Conclusiones:

• BBO-10203 es un potente inhibidor de PI3Kα con una amplia actividad antitumoral en modelos preclínicos.
• La eficacia del fármaco aumenta cuando se combina con otras terapias dirigidas, incluidos los inhibidores de CDK4/ 6, ER, HER2 y KRAS-G12C.
• BBO-10203 logra efectos antitumorales sin inducir hiperglucemia, lo que sugiere una ventana terapéutica distinta.